Загальні
Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіло до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розділи «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).
ВІЛ‑1:оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Тенофовіру дизопроксилу фумарат істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходів щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.
Хронічний гепатитB:пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.
- Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафемід.
- Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.
- Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, що вводиться разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1 інфекції.
Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами.Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином частотою введення 1 раз на добу.
Вплив на нирки та кістки у дорослих
Вплив на функцію нирок.Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).
Контроль функції нирок.Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) через 2 –– 4 тижні лікування, через 3місяцілікування, а потім кожні 3––6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику розвитку ниркових порушень. У пацієнтів з підвищеним ризиком порушення ниркової функції необхідно проводити більш часті перевірки функції нирок.
Лікування захворювань нирок.Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ«Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).Переривання лікування Тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати в разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.
Одночасне застосування і ризик ниркової токсичності.Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфотерицинуB, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.
Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому Тенофовіру дизопроксилу фумарату з НПЗП ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.
Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат в поєднанні з ритонавіром або інгібітором протеази, форсованої кобіцистатом. Потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з інгібітором форсованої протеази слід ретельно оцінювати.
Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter– hOAT) 1 та 3 або MRP4 (наприклад цидофовір ― відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT1 та 3 або MRP4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції нирок.Ниркова безпека при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалась в дуже обмеженій мірі у дорослих пацієнтів з порушеною функцією нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв).
Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі.
Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з порушенням функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід призначати тільки в тому випадку, коли потенційна користь від лікування переважує потенційні ризики. Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).
Вплив на кістки.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК) хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.
В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.
Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділПобічні реакції). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.
Вплив на нирки та кістки в педіатричній популяції.
Існують невизначеності, пов'язані з довгостроковими ефектами кісткової і ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може бути повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних добавок.
Моніторинг функції нирок
Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки і фосфату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у дорослих (див. вище).
Лікування порушень функції нирок
Якщо рівень фосфату у сироватці підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, рівня калію в крові і концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до нефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати у разі прогресування зниження ниркової функції, якщо не було виявлено жодної іншої причини.
Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової токсичності
Дивіться вище рекомендації для дорослих.
Ниркова недостатність.
Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з нирковою недостатністю (див. розділ«Спосіб застосування та дози»), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.
Вплив на кістки
Тенофовіру дизопроксилу фумарат може викликати зниження МЩК. Вплив змін МЩК, пов'язаних з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров'я кістки і майбутній ризик переломів на даний час невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно звернутися за консультацією до ендокринолога і/або нефролога.
Хвороби печінки.Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнтів з пересадженою печінкою дуже обмежені.
Дані з безпеки та ефективності прийомутенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем> 9за класифікацією Child-Pugh-Turcotte (CPT), обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.
Загострення гепатиту.
Загострення під час лікування.Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів зі скомпенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.
Загострення після припинення лікування.Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування звичайно пов’язані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональне становище печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливо поновлення лікування гепатитуB. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.
У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.
Супутнє інфікування гепатитом C або D.Дані стосовно ефективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.
Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B.У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).
Введення з певними антивірусними препаратами при гепатиті вірусу С.При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру в плазмі, особливо коли застосовувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний інтенсифікатор (ритонавір або кобіцистат). Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним інтенсифікатором не встановлено.
Необхідно врахувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним введенням ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, призначенного у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгибитором протеази (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгибитором протеази, слід контролювати на побічні реакції, що пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Параметри ваги та метаболізму.Під час антиретровірусної терапії можна спостерігати збільшення ваги та рівня ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з боротьбою з хворобою, та способом життя. Щодо ліпідів, у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення ваги немає суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Для контролю ліпідів та глюкози в крові рекомендується розробити інструкції щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюватись.
Порушення мітохондріальної функції після впливуinuetro.
Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, що викликано ставудином, диданозином та зивудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогівinuteroта (або) у постнатальний період. Це стосується переважно тих схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Такі результати повинні бути врахованими для будь-якої дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду, з якими повязані серйозні клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічніinutero. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.
Синдром імунної реактивації.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмоніяPneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.
Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), що відбуваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.
Остеонекроз.Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом КАРТ. Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.
Пацієнти літнього віку.
Тенофовіру дизопроксил не досліджували у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, по 300мг містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.