Темомедак

Склад

діюча речовина: 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

Допоміжні речовини: лактоза, натрію крохмалю (тип А), кремнію діоксид колоїдний, кислота винна, кислота стеаринова

• капсули 5 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, індиго (Е 132), заліза оксид жовтий (E 172);
• капсули 20 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, жовтий захід FCF (E 110);
• капсули 100 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);
• капсули 140 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, індиго (E 132);
• капсули 180 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид червоний (E 172);
• капсули 250 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (E 172).

Форма випуску

капсули:

• по 5 мг, 20 мг, 100 мг по 5 або 20 капсул у флаконі з темного скла з кришкою, що нагвинчується; по 1 флакону в пачці.
• по 140 мг, 180 мг, 250 мг по 5 капсул у флаконі з темного скла з кришкою, що нагвинчується; по 1 флакону в пачці.

Основні фізико-хімічні властивості

Тверді желатинові капсули. Капсули містять порошок від білого до світло-жовтувато-коричневого / світло-рожевого кольору. На непрозорою кришечці капсул нанесено дві смужки, на непрозорому корпусі - написи "Т 5 mg", "Т 20 mg", "Т 100 mg", "Т 140 mg", "Т 180 mg", "Т 250 mg". Колір смужок і написів і розмір капсули відповідає дозуванні: для 5 мг - зелений; для 20 мг - оранжевий; для 100 мг - рожевий; для 140 мг - блакитний; для 180 мг - червоний; для 250 мг - чорний.

Фармакодинаміка

Темозоломід - це діазоаміносполуки, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню в активний монометил тріазеноімідазол карбоксамід (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК, в першу чергу, алкилированием гуаніну в положенні ПРО6 і додатковим алкилированием в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів - 3 метил (діазоаміносполуки-1-іл) імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метілгідразіну, який, ймовірно, є активним алкилірующих видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК, в першу чергу, алкилированием ДНК, головним чином в положенні О ⁶ та N ⁷ гуаніну. Щодо AUC темозоломіду, експозиція МТІК і АІК становить приблизно 2,4% і 23% відповідно. In vivo показник T _1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду - 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальної концентрації через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після прийому ¹⁴ С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴ С з калом протягом 7 днів після прийому дози становило 0,8%, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20%), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які у високому ступені зв'язуються з білками.

Висновок. Період напіввиведення (t _1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴ С - нирки. Після прийому приблизно 5-10% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідовоі кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

лікування:

• дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою в супроводі радіотерапії, а потім в якості монотерапії;
• дітей у віці від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою в формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазіна (ДТІК) важка форма мієлосупресії.

Препарат Темомедак повинен призначати тільки лікар з досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Темомедак, капсули слід приймати натщесерце.

Капсулу ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювота, не слід приймати другу дозу препарату в той же день.

Одночасно можна проводити антиеметичними терапію.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темомедак застосовують в поєднанні з фокальній радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Фаза лікування Темомедак в супроводі радіотерапії.

Темомедак застосовують всередину в дозі 75 мг / м ² щодня протягом 42 днів в супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або відміни препарату Темомедак слід приймати щотижня в залежності від гематологічних і негематологічних критеріїв токсичності. У такій дозі застосування препарату Темомедак можна продовжити з 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх ніжчезазченіх умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 " '10 ⁹ / л;
• кількість тромбоцитів ³ 100 " '10 ⁹ / л;
• критерії загальної токсичності (КОТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювоти).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові.

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування "Темомедак + радіотерапія", Темомедак призначають для 6 додаткових циклів терапії. Доза під час Циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг / м ² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів - прийом препарату Темомедак, 23 дня - без прийому препарату). Доза препарату Темомедак для Циклу 2 підвищується до 200 мг / м ² на добу, якщо КОТ: негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювоти), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 " '10 ⁹ / л, кількість тромбоцитів ³ 100 " '10 ⁹ / л. Якщо підвищення дози не відбулося в циклі 2, в наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг / м ² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом препарату Темомедак здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою.

Рецидивирующая або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих і дітей старше 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Темомедак призначають 1 раз на добу в дозі 200 мг / м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводилася хіміотерапія, початкова доза становить 150 мг / м2 1 раз на добу протягом 5 днів в циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг / м2 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 і 1250 мг / м ² (загальна доза за п'ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при більш високих дозах. Передозування 10000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, призвело до панцитопенией, пірексія, мультиорганной недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг / м ²⁾ більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), в деяких випадках важких і тривалих, з летальним результатом.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести при необхідності підтримуючу терапію.

У пацієнтів, які приймали темозоломід як в складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або при монотерапії при лікуванні рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми найчастіше виникали такі побічні реакції: нудота, блювота, запор, анорексія, головний біль і втому.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Темомедак при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, що приймали темозоломід як в складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми ; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, що приймали темозоломід при лікуванні рецидивної гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведені в таблиці 4 і таблиці 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4-5 побічні реакції класифіковані відповідно до класу систем органів і частоти прояву. Частота побічних ефектів представлена нижче у відповідності з наступними критеріями: дуже часто (> 1/10), поширені (> 1/100, <1/10), не дуже поширені (> 1 / 1,000, <1/100), рідкісні ( > 1 / 10,000, <1 / 1,000), дуже рідкісні (<1 / 10,000).

Вперше виявлена мультиформної гліобластоми

У таблиці наведено побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темомедак.

лабораторні показники

Спостерігалася миелосупрессия (нейтропенія і тромбоцитопенія), яка є проявом дозозависимой в більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів.

Рецидивирующая або прогресуюча злоякісна гліома

Під час досліджень частими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43%) і блювота (36%). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), проходили самостійно або легко контролювались шляхом стандартного противорвотного терапії. Відсоток прояви сильної нудоти та блювоти склав 4%.

Діти.

Вивчався пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3-18 років) з рецидивуючої гліомою стовбура мозку або рецидивуючої вісокодеференційованою астроцитоми при застосуванні за схемою: щодня протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям до 3 років не встановлена.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні досліджень на тваринах, які отримували дозу 150 мг / м ^2, були отримані дані по тератогенного впливу і (або) токсичності по плоду. Тому Темомедак не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату в період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плоду. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темомедак.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темомедак в грудне молоко; з цієї причини під час лікування грудне вигодовування слід припинити.

Діти

Темомедак призначають дітям у віці від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека і ефективність застосування темозоломіду дітям до 3 років не встановлені. Данних нема.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами може бути незначно порушена при прийомі Темомедак в зв'язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Дослідження взаємодій проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темомедак з ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - монометил тріазеноімідазол карбоксаміду (МТІК).

Застосування препарату Темомедак під час їжі призводило до зниження Cmax на 33% і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9%. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax клінічно значущою, не слід приймати препарат Темомедак під час їжі.

Спільний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н ₂ рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темомедаку. Спільний прийом вальпроєвої кислоти викликав слабовираженное, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження по визначенню впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Однак, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці та демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів є малоймовірним.

Застосування Темомедаку з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальному щільно закритому флаконі для захисту від вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.