Темомедак

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая

• капсулы 5 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (Е 132), железа оксид желтый (E 172);
• капсулы 20 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, желтый закат FCF (E 110);
• капсулы 100 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172);
• капсулы 140 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, индиго (E 132);
• капсулы 180 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид красный (E 172);
• капсулы 250 мг титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (E 172).

Форма выпуска

Капсулы:

• по 5 мг, 20 мг, 100 мг по 5 или 20 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.
• по 140 мг, 180 мг, 250 мг по 5 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Основные физико-химические свойства

Твердые желатиновые капсулы. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтовато-коричневого / светло-розового цвета. На непрозрачной крышечке капсул нанесено две полоски, на непрозрачном корпусе - надписи "Т 5 mg", "Т 20 mg", "Т 100 mg", "Т 140 mg", "Т 180 mg", "Т 250 mg". Цвет полосок и надписей и размер капсулы соответствует дозировке: для 5 мг - зеленый; для 20 мг - оранжевый; для 100 мг - розовый; для 140 мг - голубой; для 180 мг - красный; для 250 мг - черный.

Фармакодинамика

Темозоломид - это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3 метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В ⁶ и N⁷ гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель T_1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида - 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема ¹⁴ С-меченого темозоломида среднее вывода ¹⁴ С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Вывод. Период полувыведения (t _1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения ¹⁴ С - почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина (ДТИК) тяжелая форма миелосупрессии.

Препарат Темомедак должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Темомедак, капсулы следует принимать натощак.

Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Одновременно можно проводить антиэметическими терапию.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темомедак применяют в сочетании с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Фаза лечения Темомедак в сопровождении радиотерапии.

Темомедак применяют внутрь в дозе 75 мг / м ² ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмены препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применения препарата Темомедак можно продолжить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижчезазчених условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 "10 ⁹ / л;
• количество тромбоцитов ³ 100 "10 ⁹ / л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови.

Монотерапия.

Через 4 недели после завершения фазы лечения "Темомедак + радиотерапия", Темомедак назначают для 6 дополнительных циклов терапии. Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг / м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней - прием препарата Темомедак, 23 дня - без приема препарата). Доза препарата Темомедак для Цикла 2 повышается до 200 мг / м ² в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 "10 ⁹ / л, количество тромбоцитов ³ 100 "10 ⁹ / л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг / м ² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темомедак назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м2 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м ² (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендуемые дозы (150-200 мг / м ² ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

У пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома или при монотерапии при лечении рецидивной или прогрессирующей злокачественной глиомы чаще всего возникали следующие побочные реакции: тошнота, рвота, запор , анорексия, головная боль и усталость.

Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Темомедак при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластома, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и монотерапии при лечении впервые выявленная мультиформная глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивной глиомы.

Большинство предполагаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто, приведены в таблице 4 и таблице 5. Частота лабораторных проявлений III-IV степени приведена ниже после каждой таблицы.

В таблицах 4-5 побочные реакции классифицированы в соответствии с классом систем органов и частоты проявления. Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (> 1/10), распространенные (> 1/100, <1/10), не слишком распространены (> 1 / 1,000, <1/100), редкие (> 1 / 10,000, <1 / 1,000), очень редкие (<1 / 10,000).

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темомедак.

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время исследований частыми побочными реакциями, связанными с лечением, оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составил 4%.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей високодеференцийованою астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

Применение в период беременности и кормления грудью

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении исследований на животных, получавших дозу 150 мг / м ² , были получены данные по тератогенного воздействия и (или) токсичности по плода. Поэтому Темомедак не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темомедак.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает Темомедак в грудное молоко; по этой причине во время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Дети

Темомедак назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темомедак в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Темомедак с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита - монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Применение препарата Темомедак во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижение показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимой, не следует принимать препарат Темомедак во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н ₂ рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темомедаку. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темомедаку с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Хранить при температуре не выше 30°C в оригинальном плотно закрытом флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.