Сібінкво

діюча речовина: abrocitinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аброцитинібу 50 мг або 100 мг, або 200 мг. Кількість в упаковці: 28 шт.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; плівкова оболонка Opadry II Pink (33G150000): гіпромелоза, титану діоксид; лактоза, моногідрат; макрогол, тріацетин, заліза оксид червоний.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Аброцітініб - інгібітор янус-кінази 1 типу. Янус-кінази - це внутрішньоклітинні ферменти, що передають сигнали, що виникають при взаємодіях цитокіну або рецептора фактора росту та на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної системи. Анус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипції, що модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресію генів. Інгібування янус-кінази 1 модулює шляхи проходження сигналу, запобігаючи фосфорилювання та активацію сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції. У біохімічних аналізах аброцитиніб демонструє селективність щодо янус-кінази 1 (JAKI) порівняно з іншими трьома ізоформами JAK: JAK2 (у 28 разів), АКЗ (> 340 разів) і тирозинкінази 2 (TYK2, в 43 рази). У контексті клітин він переважно інгібує викликане цитокінами фосфорилювання сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції сигнальними парами, що містять JAK1, і перешкоджає передачі сигналів парами JAK2/JAK2 або JAKI/TYK2. Значимість селективного ферментативного інгібування за специфічними ферментами JAK на терапевтичну ефективність препарату поки що невідома.

Кардіоелектрофізіологія.

Вплив аброцитинібу на скоригований інтервал QTc виявляли в учасників, які застосовували одну супратерапевтичну дозу аброцитинібу 600 мг у контрольованому, за допомогою плацебо та активного препарату порівняння, дослідженні з акцентом на оцінку інтервалу QT. Спостерігалося залежне від копцентрації подовження інтервалу QTc, спричинене аброцитом; середнє (90% довірчий інтервал) збільшення інтервалу QTc становило 6,0 (4,52, 7,49) мс, що вказує на відсутність клінічно значущого впливу аброцитинібу на інтервал QTc у досліджуваній дозі.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність та безпеку застосування аброцитинібу як монотерапії та у комбінації з фоновою медикаментозною місцевою терапією протягом 12-16 тижнів оцінювали у 1616 пацієнтів у 3 ключових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 (MONO-2). Крім того, ефективність та безпека застосування аброцитинібу як монотерапії протягом 52 тижнів (з можливістю застосування препарату екстреної терапії пацієнтам з епізодами загострень) оцінювали у 1233 пацієнтів у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні індукційної терапії участі (I3). Учасниками цих 4 досліджень були пацієнти віком від 12 років з атопічним дерматитом від помірної до тяжкої форми, які визначалися як менш або рівно 3 бали за шкалою Загальної оцінки дослідника (IGA), 16 балів за Індексом площі ураження та ступенем тяжкості екземи (EASI) . ураження та 10% площі поверхні тіла i та 4 бали за числовою рейтинговою шкалою максимальної сверблячки (PP-NRS) на початковому рівні до рандомізації. Пацієнти, у яких поранення не було досягнуто належної відповіді на терапію, або для яких місцеве лікування було недоцільним з медичної точки зору, або одержували системну терапію, допускалися до участі у цих дослідженнях. Усі пацієнти, які завершили вихідні дослідження, мали право на участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND.

Клінічна відповідь.

Статистично значущо більша частка пацієнтів досягла обох первинних кінцевих точок: 0 або 1 бал за IGA та/або індексом EASI 75 у разі застосування аброцитинібу у дозах 100 мг aбo 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо на 12 тижні або на 16 тижні. Статистично значущо є те, що більша частка пацієнтів досягла принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS при застосуванні аброцитинібу у дозуванні 100 мг aбo 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо.

Довгострокова ефективність

Придатним для участі пацієнтам, які пройшли повний курс терапії у реєстраційному вихідному дослідженні (наприклад, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), пропонували перейти до довгострокового подовженого дослідження EXTEND. У дослідженні EXTEND пацієнти застосовували аброцитииіб у комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапією або без неї. Пацієнти, які раніше були рандомізовані для прийому аброцитинібу в дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу в вихідних дослідженнях, продовжували застосовувати ту саму дозу в дослідженні EXTEND. У дослідженні EXTEND, пацієнти, які отримували подвійну сліпу терапію до завершення вихідного дослідження, отримували одинарну сліпу терапію (інформація щодо групи, до якої був рандомізований учасник, розкривалась дослідникам, але не пацієнтам). Серед пацієнтів, у яких була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які перейшли в дослідження EXTEND, у більшості пацієнтів відповідь зберігалася і на 48 тижні сумарного періоду терапії для обох доз аброцитинібу (60% і 70% для відповіді за IGA (0 або 1 бал), 79% 187% для індексу EASI-75 і 62% і 83% для PP-NRS4 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Серед пацієнтів, у яких не була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які приєдналися до дослідження EXTEND, у частини пацієнтів вдалося досягти пізньої відповіді до 24 тижня (від вихідного рівня) на фоні продовження терапії аброцптинібом (у 25% і 29% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) та в 50% і 59% для відповіді за EASI-75 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Ймовірність отримання користі від терапії на 24 тижні була вищою у пацієнтів, у яких була досягнута часткова відповідь на 12 тижні, порівняно з пацієнтами, у яких не було відповіді на 12 тижні. Пацієнти, які отримували дупілумаб у дослідженні COMPARE і в подальшому приєдналися до дослідження EXTEND, були рандомізовані для отримання аброцитинібу в дозуваннях 100 мг або 200 мг один раз на добу після включення в дослідження EXTEND. Серед пацієнтів, які не мали відповіді на терапію дупілумабом, значна частка пацієнтів досягли відповіді через 12 тижнів після переходу на аброцитиніб (34% і 47% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) і 68% та 80% для відповіді за EASI 75 при дозуванні 100 мг один раз на добу або 200 мг один раз на добу відповідно).

Фармакокінетика

Абсорбція

Аброцитиніб добре абсорбується, у разі перорального прийому всмоктується більш ніж 91% дози, а абсолютна пероральна біодоступність становить приблизно 60%. Абсорбція аброцитинібу після перорального прийому відбувається швидко, а максимальна концентрація в плазмі крові досягається в межах 1 години. Рівноважна концентрація аброцитинібу в плазмі досягається в межах 48 годин після одноразового застосування. Значення Сmах та AUC аброцитинібу збільшувалися пропорційно дозі після прийому доз до 200 мг. Одночасне застосування аброцитинібу з їжею з високим вмістом жирів не мало клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (значення AUC та Сmах збільшувалися приблизно на 26% та 29% відповідно, а значення Тmах подовжувалось на 2 години). У клінічних дослідженнях аброцитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу аброцитинібу становить близько 100 л. З білками плазми крові зв’язується приблизно 64%, 37% і 29% циркулюючого аброцитинібу та його активних метаболітів МІ і М2 відповідно. Аброцитиніб і його активні метаболіти рівномірно розподіляються між еритроцитами і плазмою.

Біотрансформація

Метаболізм аброцитинібу in vitro опосередкований кількома ізоферментами системи цитохрому (CYP): CYP2C19 (~ 53%), CYP2C9 (~ 30%), CYP3A4 (~ 11%) і CYP2B6 (~ 6%). У дослідженні на людях із застосуванням аброцитинібу, міченого радіоактивною міткою, найпоширенішим циркулюючим видом був аброцитиніб; також були виявлені в основному 3 полярні моногідроксильовані метаболіти, ідентифіковані як МІ (3-гідроксипропіл), М2 (2-гідроксипропіл) та М4 (піролідинон піримідин). У рівноважному стані М2 та М4 є основними метаболітами, а МІ — другорядним. Із 3 метаболітів, що циркулюють у кровотоку, МІ та М2 мають профілі інгібування JAK, подібні до аброцитинібу, тоді як М4 був фармакологічно неактивним метаболітом. Фармакологічна активність аброцитинібу пояснюється експозицією незв’язаної вихідної молекули (~ 60%), а також метаболітів МІ (~ 10%) та М2 (~ 30%) у системному кровообігу. Сума експозицій незв’язаного аброцитинібу, МІ та М2, кожна з яких виражена в молярних одиницях і з поправкою на відносну активність, називається активним компонентом аброцитинібу.

У дослідженнях взаємодії аброцитинібу з субстратами BCRP і ОАТЗ (наприклад, розувастатин), МАТЕ1/2К (наприклад, метформін), CYP3A4 (наприклад, мідазолам) і CYP2B6 (наприклад, ефавіренц) клінічно значущих ефектів не спостерігалося.

Виведення

Період напіввиведення аброцитинібу становить близько 5 годин. Аброцитиніб виводиться головним чином шляхом метаболічного кліренсу, при цьому менше 1% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Метаболіти аброцитинібу -МІ, М2 та М4 — виводяться переважно з сечею і є субстратами транспортера органічних аніонів 3.

Сібінкво показаний для лікування атопічного дерматиту від помірного до тяжкого ступеня тяжкості у дорослих, які є кандидатами для системної терапії.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Активні тяжкі системні інфекції, включаючи туберкульоз.

Тяжка печінкова недостатність.

Одночасне застосування з індукторами CYP2C19/CYP2C9.

Застосування аброцитинібу в дозі 200 мг після багаторазового застосування рифампіцину, що є потужним індуктором ізоферментів системи цитохрому CYP, призводило до зниження експозиції активного компонента аброцитинібу приблизно на 56% (див. спосіб застосування та дози).

У перелічених нижче груп пацієнтів аброцитиніб слід застосовувати лише за відсутності належних альтернативних методів лікування:

• пацієнти віком від 65 років;
• пацієнти з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, куріння на даний час чи куріння протягом тривалого часу в анамнезі);
• пацієнти з факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (наприклад, наявність злоякісного новоутворення на даний час чи в анамнезі).

Не слід починати застосування препарату пацієнтам з активною тяжкою системною інфекцією (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком терапії аброцитинібом, слід ретельно зважити всі ризики і переваги від терапії пацієнтів:

• із хронічною або рецидивною інфекцією;
• з туберкульозом;
• з наявністю в анамнезі тяжкої або опортуністичної інфекції;
• які мешкали або подорожували в країнах, де поширений туберкульоз або грибкові захворювання; або
• з основними захворюваннями, що можуть обумовлювати розвиток інфекції.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів для раннього виявлення ознак і симптомів інфекції під час та після лікування аброцитинібом. Пацієнтам, у яких під час лікування розвинулася нова інфекція, потрібно негайно провести повне діагностичне обстеження та розпочати відповідну антибактеріальну терапію. Якщо пацієнт не відповідає на стандартну терапію, за його станом слід ретельно спостерігати, а терапію цим препаратом потрібно тимчасово призупинити.

lнфекції/тяжкі інфекції.

Повідомлялося про випадки виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів, які застосовували аброцитиніб. Найбільш частими тяжкими інфекціями в клінічних дослідженнях були простий герпес, оперізувальний лишай і пневмонія.

Лiпiди.

Повідомлялося про дозозалежне підвищення параметрів ліпідното спектра в крові пацієнтів, які застосовували аброцитиніб, порівняно з плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Параметри ліпідного спектра слід оцінювати приблизно через 4 тижні після початку терапії, а потім періодично, з урахуванням ризику серцево-судинних захворювань у пацієнта (див. таблицю 5). Вплив підвищення параметрів ліпідното спектра на захворюваність серцево-судинної системи і смертність не встановлений. Оскільки гіперліпідемія асоціюється з ризиком серцево-судинних захворювань, за пацієнтами з відхиленнями параметрів ліпідного спектра від норми необхідно проводити спостереження та призначити лікування відповідно до клінічних рекомендацій. Пацієнти з аномальними показниками рівня ліпідів повинні перебувати під наглядом і лікуванням відповідно до клінічних рекомендацій через відомі серцево-судинні ризики, пов’язані з гіперліпідемією.

Пацієнти похилого віку.

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів похилого віку, був подібним до профілю безпеки у популяції дорослих пацієнтів молодшого віку, за такими винятками: більша частина пацієнтів віком від 65 років. вищу ймовірність розвитку серйозних побічних реакцій порівняно з молодшими пацієнтами; пацієнти віком від 65 років мали більш високу ймовірність зниження кількості тромбоцитів та АКЛ; захворюваність на оперізуючий лишаємо у пацієнтів віком від 65 років була вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку (див. розділ «Побічні реакції»). Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Дані щодо застосування інклісірану у вагітних відсутні або обмежені. За результатами дослідження на тваринах було продемонстровано репродуктивну токсичність.

На сьогоднішній день немає даних щодо присутності аброцитинібу в грудному молоці жінок, впливу на немовлят на грудному вигодуванні, чи впливу на вироблення молока. Не виключений ризик для новонароджених/немовлят, тому препарат Сібінкво протипоказаний у період годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Виходячи з ефектів, що спостерігаються у щурів, пероральний прийом препарату Сибінкво може призвести до тимчасового зниження фертильності у самок з репродуктивним потенціалом. Небажаний вплив на фертильність у самок щурів було оборотним через 1 місяць після припинення перорального прийому аброцитинібу.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Сібінкво дітям молодше 12 років поки не встановлені. Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Сібінкво не впливає або майже не впливає на швидкість при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Розпочинати та проводити лікування спід під контролем медичного працівника з досвідом діагностування та лікування атопічного дерматиту.

Рекомендована початкова доза препарату становить 100 мг або 200 мг один раз на добу, в залежності від індивідуальних характеристик пацієнта:

• Початкова доза 100 мг один раз на добу рекомендована пацієнтам із підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (BTE), серйозними несприятливими серцево-судинними подіями (MACE) та ризиком злоякісних новоутворень (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо в пацієнта не спостерігається адекватної відповіді на дозу 100 мг один раз на добу, вона може бути підвищена до 200 мг один раз на добу.
• Доза 200 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів, у яких немає підвищеного ризику BTE, MACE i злоякісних новоутворень з високим навантаженням. Після досягнення контролю захворювання дозу слід знизити до 100 мг од на добу. Якщо контроль захворювання після зниження дози не підтримується, слід розглянути можливість повторного лікування дозою 200 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначає лікар.

У клінічних дослідженнях Сібінкво застосували однократно перорально в дозах до 800 мг та багатократно в добових дозах до 400 мг протягом 28 днів. Побічні реакції були порівнянними з тими, які спостерігалися в разі застосування більш низьких доз, і ознак специфічної токсичності виявлено не було. У разі передозування рекомендується спостерігати за пацієнтом щодо ознак і симптомів побічних реакцій.

У клінічних дослідженнях атопічного дерматиту лікування аброцитинібом загалом отримали 3582 пацієнти. Серед них 2784 пацієнти (що становить 3006 пацієнто-років застосування) отримували послідовні схеми дозування аброцитинібу 100 мг (1023 пацієнти) або 200 мг (1761 пацієнт). 1451 пацієнту застосовували препарат протягом принаймні 48 тижнів.

Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялось, були нудота, головний біль, акне, простий герпес, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, блювання, запаморочення і біль у верхній частині живота. Найбільш частими серйозними побічними реакціями були інфекції.

Не потребує спеціальних умов зберігання. 

Купити препарат можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. Актуальна ціна на лікарський засіб вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Вивчіть відгуки та рекомендації, щоб зробити правильний вибір та переконатися у якості товару.