Сибинкво

действующее вещество: abrocitinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аброцитиниба 50 мг или 100 мг, или 200 мг. Количество в упаковке: 28 шт.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмалгликолят, магния стеарат; пленочная оболочка Opadry II Pink (33G150000): гипромелоза, титана диоксид; лактоза, моногидрат; макрогол, триацетин, железо оксид красный.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Аброцитиниб – ингибитор янус-киназы 1 типа. Янус-киназы — это внутриклеточные ферменты, передающие сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста и на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. Анус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции, модулирующие внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Ингибирование янус-киназы 1 модулирует пути прохождения сигнала, предотвращая фосфорилирование и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. В биохимических анализах аброцитиниб демонстрирует селективность в отношении янус-киназы 1 (JAKI) по сравнению с другими тремя изоформами JAK: JAK2 (в 28 раз), АКЗ (в > 340 раз) и тирозинкиназы 2 (TYK2, в 43 раза). В контексте клеток он предпочтительно ингибирует вызванное цитокинами фосфорилирование сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции сигнальными парами, содержащими JAK1, и препятствует передаче сигналов парами JAK2/JAK2 или JAKI/TYK2. Значимость селективного ферментативного ингибирования по специфическим ферментам JAK на терапевтическую эффективность препарата пока неизвестна.

Кардиоэлектрофизиология.

Влияние аброцитиниба на скорректированный интервал QTc выявляли у участников, применявших одну супратерапевтическую дозу аброцитиниба 600 мг в контролируемом, с помощью плацебо и активного препарата сравнения, исследовании с акцентом на оценку интервала QT. Наблюдалось зависимое от копцентрации удлинение интервала QTc, вызванное аброцитом; среднее (90% доверительный интервал) увеличения интервала QTc составляло 6,0 (4,52, 7,49) мс, что указывает на отсутствие клинически значимого влияния аброцитиниба на интервал QTc в исследуемой дозе.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с фоновой медикаментозной местной терапией в течение 12-16 недель оценивали у 1616 пациентов в 3 ключевых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (MONO-2). Кроме того, эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии в течение 52 недель (с возможностью применения препарата экстренной терапии пациентам с эпизодами обострений) оценивали у 1233 пациентов в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании индукционной терапии участия (I3). Участниками этих 4 исследований были пациенты в возрасте от 12 лет с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой формы, которые определялись как менее или ровно 3 балла по шкале Общей оценки исследователя (IGA), 16 баллов по Индексу площади поражения и степени тяжести экземы (EASI). поражение и 10% площади поверхности тела i и 4 балла по числовой рейтинговой шкале максимального зуда (PP-NRS) на исходном уровне до рандомизации. Пациенты, у которых ранение не был достигнут должный ответ на терапию, или для которых местное лечение было нецелесообразным с медицинской точки зрения, или получавших системную терапию, допускались к участию в этих исследованиях. Все пациенты, завершившие выходные-исследования, имели право на участие в долгосрочном удлиненном исследовании EXTEND.

Клинический ответ.

Статистически значимое большая доля пациентов достигла обеих первичных конечных точек: 0 или 1 балл по IGA и/или индексу EASI 75 в случае применения аброцитиниба в дозах 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо на 12 неделе или на 16 неделе. Статистически значимо то, что большая часть пациентов достигла по крайней мере 4-балльного улучшения по шкале PP-NRS при применении аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо.

Долгосрочная эффективность

Подходящим для участия пациентам, прошедшим полный курс терапии в регистрационном исходном исследовании (например, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), предлагали перейти к длительному удлиненному исследованию EXTEND. В исследовании EXTEND пациенты применяли аброцитию в комбинации с фоновой местной медикаментозной терапией или без нее. Пациенты, ранее рандомизированные для приема аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки в исходных исследованиях, продолжали применять ту же дозу в исследовании EXTEND. В исследовании EXTEND, пациенты, получавшие двойную слепую терапию до завершения исходного исследования, получали одинарную слепую терапию (информация о группе, в которую был рандомизирован участник, раскрывалась исследователям, но не пациентам). Среди пациентов, у которых был достигнут ответ после 12 недель терапии и перешедших в исследование EXTEND, у большинства пациентов ответ сохранялся и на 48 неделе суммарного периода терапии для обеих доз аброцитиниба (60% и 70% для ответа за IGA (0 или 1 балл) ), 79% 187% для индекса EASI-75 и 62% и 83% для PP-NRS4 при дозировке 100 мг 1 раз в сутки и 200 мг 1 раз в сутки соответственно). Среди пациентов, у которых не был достигнут ответ после 12 недель терапии и присоединившихся к исследованию EXTEND, у части пациентов удалось достичь позднего ответа до 24 недели (от исходного уровня) на фоне продолжения терапии аброцптинибом (у 25% и 29% для ответа за IGA (0 или 1 балл) и в 50% и 59% для ответа за EASI-75 при дозировке 100 мг 1 раз в сутки и 200 мг 1 раз в сутки соответственно). Вероятность получения пользы от терапии на 24 нед была выше у пациентов, у которых был достигнут частичный ответ на 12 нед, по сравнению с пациентами, у которых не было ответа на 12 нед. Пациенты, получавшие дупилумаб в исследовании COMPARE и в дальнейшем присоединившиеся к исследованию EXTEND, были рандомизированы для получения аброцитиниба в дозировках 100 мг или 200 мг один раз в сутки после включения в исследование EXTEND. Среди пациентов, не имеющих ответа на терапию дупилумабом, значительная часть пациентов достигла ответа через 12 недель после перехода на аброцитин (34% и 47% для ответа за IGA (0 или 1 балл) и 68% и 80% для ответа по EASI 75 при дозировке 100 мг 1 раз в сутки или 200 мг 1 раз в сутки соответственно).

Фармакокинетика

Абсорбция

Аброцитин хорошо абсорбируется, в случае перорального приема всасывается более 91% дозы, а абсолютная пероральная биодоступность составляет примерно 60%. Абсорбция аброцитиниба после приема внутрь происходит быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 1 часа. Равновесная концентрация аброцитиниба в плазме крови достигается в пределах 48 ч после однократного применения. Значения Смах и AUC аброцитиниба увеличивались пропорционально дозе после приема доз до 200 мг. Одновременное применение аброцитиниба с пищей с высоким содержанием жиров не оказало клинически значимого влияния на экспозицию аброцитиниба (значения AUC и Сmах увеличивались примерно на 26% и 29% соответственно, а значение Тmах удлинялось на 2 часа). В клинических исследованиях аброцитиниб применяли независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

После введения объем распределения аброцитиниба составляет около 100 л. С белками плазмы крови связывается примерно 64%, 37% и 29% циркулирующего аброцитиниба и его активных метаболитов МИ и М2 соответственно. Аброцитиниб и его активные метаболиты равномерно распределяются между эритроцитами и плазмой.

Биотрансформация

Метаболизм аброцитиниба in vitro опосредован несколькими изоферментами системы цитохрома (CYP): CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) и CYP2B6 (~6%). В исследовании на людях с применением аброцитиниба, меченного радиоактивной меткой, наиболее распространенным циркулирующим видом был аброцитин; также были обнаружены в основном 3 полярных моногидроксилированных метаболита, идентифицированных как МИ (3-гидроксипропил), М2 (2-гидроксипропил) и М4 (пирролидинон пиримидин). В равновесном состоянии М2 и М4 являются основными метаболитами, а МИ – второстепенным. Из 3 метаболитов, циркулирующих в кровотоке, МИ и М2 имеют профили ингибирования JAK, подобные аброцитинибу, тогда как М4 был фармакологически неактивным метаболитом. Фармакологическая активность аброцитиниба объясняется экспозицией несвязанной исходной молекулы (~60%), а также метаболитов МИ (~10%) и М2 (~30%) в системном кровообращении. Сумма экспозиций несвязанного аброцитиниба, МИ и М2, каждая из которых выражена в молярных единицах и с поправкой на относительную активность, называется активным компонентом аброцитиниба.

В исследованиях взаимодействия аброцитиниба с субстратами BCRP и ОАТЗ (например, розувастатин), МАТЕ1/2К (например, метформин), CYP3A4 (например, мидазолам) и CYP2B6 (например, эфавиренц) клинически значимых эффектов не наблюдалось.

Выведение

Период полувыведения аброцитиниба составляет около 5 часов. Аброцитин выводится главным образом путем метаболического клиренса, при этом менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты аброцитиниба -МИ, М2 и М4 выводятся преимущественно с мочой и являются субстратами транспортера органических анионов 3.

Сибинкво показан для лечения атопического дерматита от умеренной до тяжелой степени тяжести у взрослых, являющихся кандидатами для системной терапии.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Активные тяжелые системные инфекции, включая туберкулез.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Одновременное применение с индукторами CYP2C19/CYP2C9.

Применение аброцитиниба в дозе 200 мг после многократного применения рифампицина, являющегося мощным индуктором изоферментов системы цитохрома CYP, приводило к снижению экспозиции активного компонента аброцитиниба примерно на 56% (см. способ применения и дозы).

У перечисленных ниже групп пациентов аброцитиниб следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения:

• пациенты в возрасте от 65 лет;
• пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе);
• пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Не следует начинать применение препарата пациентам с активной тяжелой системной инфекцией (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии аброцитинибом следует тщательно взвесить все риски и преимущества от терапии пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с туберкулезом;
• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
• обитавших или путешествовавших в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания; или
• с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать состояние пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции во время и после лечения аброцитинибом. Пациентам, у которых во время лечения развилась новая инфекция, следует немедленно провести полное диагностическое обследование и начать соответствующую антибактериальную терапию. Если пациент не отвечает на стандартную терапию, его состояние следует тщательно наблюдать, а терапию этим препаратом нужно временно приостановить.

Инфекции/тяжелые инфекции.

Сообщалось о случаях возникновения тяжелых инфекций у пациентов, применявших аброцитиниб. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями в клинических исследованиях были простой герпес, опоясывающий лишай и пневмония.

Липиды.

Сообщалось о дозозависимом повышении параметров липидото спектра в крови пациентов, применявших аброцитин, по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Параметры липидного спектра следует оценивать примерно через 4 недели после начала терапии, а затем периодически с учетом риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациента (см. таблицу 5). Влияние повышения параметров липидото спектра на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и смертность не установлено. Поскольку гиперлипидемия ассоциируется с риском сердечно-сосудистых заболеваний, пациентам с отклонениями параметров липидного спектра от нормы необходимо проводить наблюдение и назначить лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с аномальными показателями уровня липидов должны находиться под наблюдением и лечением в соответствии с клиническими рекомендациями из-за известных сердечно-сосудистых рисков, связанных с гиперлипидемией.

Пациенты пожилого возраста.
Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов пожилого возраста, был подобным профилю безопасности в популяции взрослых пациентов младшего возраста, за такими исключениями: большая часть пациентов в возрасте от 65 лет. более высокую вероятность развития серьезных побочных реакций по сравнению с младшими пациентами; пациенты в возрасте от 65 лет имели более высокую вероятность снижения количества тромбоцитов и АКЛ; заболеваемость опоясывающим лишаем у пациентов в возрасте от 65 лет была выше, чем у пациентов младшего возраста (см. раздел «Побочные реакции»). Данные о применении препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Применение в период беременности и кормления грудью

Данные по применению инклисирана у беременных отсутствуют или ограничены. По результатам исследования на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

На сегодняшний день нет данных о присутствии аброцитиниба в грудном молоке женщин, влиянии на грудных младенцев или влиянии на выработку молока. Не исключен риск для новорожденных/младенцев, поэтому препарат Сибинкво противопоказан в период кормления грудью.

Воздействие на репродуктивную функцию

Исходя из наблюдаемых эффектов у крыс, пероральный прием препарата Сибинкво может привести к временному снижению фертильности у самок с репродуктивным потенциалом. Нежелательное влияние на фертильность у самок крыс было обратимо через 1 месяц после прекращения перорального приема аброцитиниба.

Дети

Безопасность и эффективность применения Сибинкво детям младше 12 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Сибинкво не влияет или почти не влияет на скорость управления автотранспортом или другими механизмами.

Начать и проводить лечение следует под контролем медицинского работника с опытом диагностирования и лечения атопического дерматита.

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг или 200 мг один раз в сутки, в зависимости от индивидуальных характеристик пациента:

• Начальная доза 100 мг 1 раз в сутки рекомендована пациентам с повышенным риском венозной тромбоэмболии (BTE), серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE) и риском злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»). Если у пациента не наблюдается адекватного ответа на дозу 100 мг один раз в сутки, она может быть повышена до 200 мг один раз в сутки.
• Доза 200 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов, у которых нет повышенного риска BTE, MACE и злокачественных новообразований с высокой нагрузкой. После достижения контроля заболевания дозу следует снизить до 100 мг в сутки. Если контроль заболевания после снижения дозы не поддерживается, следует рассмотреть возможность повторного лечения дозой 200 мг один раз в сутки.

Длительность лечения определяет врач.

В клинических исследованиях Сибинкво был применен однократно перорально в дозах до 800 мг и многократно в суточных дозах до 400 мг в течение 28 дней. Побочные реакции были сравнимы с теми, которые наблюдались при применении более низких доз, и признаков специфической токсичности обнаружено не было. При передозировке рекомендуется наблюдать за пациентом относительно признаков и симптомов побочных реакций.

В клинических исследованиях атопического дерматита лечение аброцитинибом в целом получили 3582 пациента. Среди них 2784 пациента (что составляет 3006 пациенто-летнего применения) получали последовательные схемы дозирования аброцитиниба 100 мг (1023 пациента) или 200 мг (1761 пациент). 1451 пациенту применяли препарат в течение как минимум 48 недель.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, головная боль, акне, простой герпес, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, рвота, головокружение и боли в верхней части живота. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были инфекции.

Не требует специальных условий хранения. 

Купить препарат можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная цена на лекарственное средство указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Изучите отзывы и рекомендации, чтобы сделать правильный выбор и убедиться в качестве товара.