Сібінкво таблетки вкриті плівковою оболонкою по 200 мг 4 блістера по 7 шт

діюча речовина. abrocitinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аброцитинібу 50 мг aбo 100 мг, aбo 200 мг. допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; плівкова оболонка OpadryФ II Pink (33G150000): гіпромелоза, титану діоксид; лактоза, моногідрат; макрогол, тріацетин, заліза оксид червоний.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

таблетки по 50 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 11 мм i шириною 5 мм, з тисненням «ABR 50» з одного боку та «PFE» з іншого боку;

таблетки по 100 мг — круглі рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 9 мм, з тисненням «ABR 100» з одного боку та «PFE» з іншого боку;

таблетки по 200 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 18 мм i шириною 8 мм, з тисненням «ABR 200» з одного боку та «PFE» з іншого боку.

Інші дерматологічні препарати, засоби проти дерматиту, за винятком кортикостероїдів. Код ATX D11AH08.

Фармакодинаміка

Механізм дїі.

Аброцитиніб — інгібітор янус-кінази 1 типу. Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які передають сигнали, що виникають при взасмодіях цитокіну або рецептора фактора росту та на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної система. Анус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипцїі, які модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресією генів. Інгібування янус-кінази 1 модулюе шляхи проходження сигналу, запобігаючи фосфорилюванню та активації сигналъних трансдукторів та активаторів транскрипції. У біохімічних аналізах аброцитиніб демонструє селективність щодо янус-кінази 1 (JAKI) порівняно з іншими трьома ізоформами JAK: JAK2 (у 28 разів), ЈАКЗ (у > 340 разів) i тирозинкінази 2 (TYK2, у 43 рази). У контексті клітин він переважно інгібуе спричинене цитокінами фосфорилювання сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипцїі сигнальмими парами, що містять JAK1, i в перешкоджає передачі сигналів парами JAK2/JAK2 a6o JAKI/TYK2. Значущість селективного ферментативного інгібування щодо специфічних ферментів JAK на терапевтичну ефективність препарату наразі невідома.

Фавмакодинамічна дія.

Клінічні біомаркери.

Лікування аброцитинібом було асоційовано з дозозалежним зниженням сироваткових біомаркерів запалення при атопічному дерматиті (інтерлейкін-31 (Ш—31), інтерлейкін-22 (Ш-22), кількість еозинофілів, хемокін, регульований активаціею та тимусом (TARC)), інгібуванням сигнальних провідних інляхів JAK1 (зниження кілъкості природних клітин-кілерів та індукованого інтерфероном гамма—білка 10 (IP-10)) або обох (високочутливий С-реактивний білок). Ці зміни буюі оборотними після припинення терапіі. Середня абсолютна кількість лімфоцитів збілыюілась на 2-му тижні після початку терапіі аброцитинібом i повернулась до вихідного рівня до 9—гo місяця терапіі. У більшості пацієнтів рівень абсолютной кількості лімфоцитів утримувався в межах діапазону нормальних знаяень. Лікування аброцитинібом супроводжувалось дозозалежним збільшенням кількості В—лімфоцитів i дозозалежним зниженням кількості природніх клітин-кілерів. Клінічна значущість цих змін у кількості В- лімфоцитів та природних клітин-кілерів невідома.

Кардіоелектрофізіологія.

Вплив аброцитинібу на скоригований інтервал QTc вивляли в учасників, які застосовували одну супратерапевтичну дозу аброцитинібу 600 мг у контрольованому, за допомогою плацебо та активного препарату порівняння, дослідженні з акцентом на оцінювання інтервалу QT. Спостерігалось залежне від копцентрацїі подовження інтервалу QTc, спричипене аброцитипібом; середне (90 % довірчий інтервал) збільшення інтервалу QTc становило 6,0 (4,52, 7,49) мс, що вказус на відсутність клінічно значущого впливу аброцитинібу на інтервал QTc у досліджуваній дозі.

Клінічна ефективність i безпека.

Ефективність i безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапіі та в комбінації з фоновою медикаментозною місцевою терапією протягом 12-16 тижнів оцінювали у 1616 пацієнтів у 3 ключових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 (MONO-1, MONO 2 та COMPARE). Крім того, ефективність i безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапіі протягом 52 тижнів (із можливістю застосування препарату екстреної терапії пацієнтам з епізодами загострень) оцінювали у 1233 паціентів у подвійному сліпому, плацебо-контролъованому дослідженні індукційної терапії фази 3 з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN). Учасниками цих 4 досліджень були паціенти віком від 12 років з атопічним дерматитом від помірної до тяжкої форми, що визначалися як менше або рівно 3 балів за шкалою Загальної оцінки дослідника (IGA), 16 балів за Індексом площі ураження та ступеня тяжкості екземи (EASI), ураження й 10 % площі поверхні тіла i й 4 бали за числовою рейтинговою шкалою максимального свербіння (PP-NRS) на вихідному рівні до рандомізації. Паціенти, у яких ранівіе не була досягнута належна відповідь на терапію, або для яких місцеве лікування було недоцільним із медичної точки зору, або які отримували системну терапію, допускалися до участі в цих дослідженнях. Уci паціенти, які завершили вихідні-дослідження, мали право на участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND.

Характеристики на вихідному рівні.

У плацебо-контрольованих дослідженнях (MONO—1, MONO-2, COMPARE) та відкритому дослідженні індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN) у всіх гpyпax терапії від 41,4 % до 51,1 % учасників були жінки, від 59,3 % до 77,8 % належали до європеоїдної раси, від 15,0 % до 33,0 % — до монголоїдної раси i від 4,1 % до 8,3 % — до негроїдної раси; середній вік учасників становив від 32,1 до 37,7 року. Усього до цих досліджень було включено 134 паціенти віком від 65 років. У цих дослідженнях від 32,2 % до 40,8 % учасників на вихідному рівні мали 4 бали за IGA (тяжкий атопіяний дерматит), а від 41,4 % до 59,5 % пацієнтів раніше отримували системну терапію атопічного дерматиту. Вихідний середній бал за індексом EASI був у діапазоні від 28,5 до 30,9, вихідний бал за шкалою PP-NRS — від 7,0 до 7,3, а вихідний індекс якості життя при захворюваннях шкіри (DLQI) — від 14,4 до 16,0.

Клінічна відповідь.

12-тижневе дослідження монотерапіі (MONO-1, MONO-2) i 16-тижневе дослідження комбінованої терапії (COMPARE).

Статистично значущо більша частка паціентів досягла обох первинних кінцевих точок: 0 aбo 1 бал за IGA та/або індексом EASI 75 у разі застосування аброцитинібу у дозах 100 мг a6o 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо на 12 тижні aбo на 16 тижні (див. таблицю 1 i таблицю 2). Статистично значущо є те, що більша частка пацієнтів досягла принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS при застосуванні аброцитинібу у дозуванні 100 мг a6o 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо. Це покращення відмічалося вже на 2-му тижні i зберігалося по 12 тиждень. У дослідженні COMPARE на 2 тижні була продемонстрована перевага аброцитинібу в дозуванні 200 мг над дупілумабом щодо частини паціснтів, які досягли принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS, зі статистично вищим показником досягнення зменшення свербіння, яке спостерігалося вже на 4—й день після застосування першої дози. Ефективність лікування в різних підгрупах пацієптів (наприклад, за масою тіла, віком, статтю, расовою приналежністю та наявністю/відсутністю в анамнезі лікування системними імунодепресантами) у дослідженнях MONO-1, MONO-2 та COMPARE узгоджувалась з такими ефектами в загальній досліджуваній популяцїі.

Таблиця 1.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу як монотерапії на тижні 12

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator Global Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих паціентів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) a6o «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на > 2 бали.

6. Пацієнтами, у яких досягнуга відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на 75 % від вихідного рівня.

в. Паціентами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався у якості момотерапїі.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Таблиця 2.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу в комбінації з місцевою терапією на 12 тижні i 16 тижні

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; ДУП — дупілумаб; EASI — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; ПБО — плацебо; PP-NRS — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) a6o «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на й 2 бали.

6. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на 75 % від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Peзультати, пов’язані зі станом здоров’я.

Як у дослідженнях монотерапії (MONO-1 i MONO-2), так i в дослідженні комбінованої терапії (COMPARE) чepeз 12 тижнів терапії застосування аброцитинібу статистично значущо покращувало результати, про які повідомлялось пацієнтами, у тому числі щодо зменшення свербіння, покращення сну (за візуально-аналоговою шкалою бальної оцінки атопічного дерматиту в частині для оцінки сну (SCORAD Sleep VAS)), зменшення симптомів атопічного дерматиту (за паціенторієнтованою мірою екземи (POEM)), покращення якості житгя (за DLQI) та зниження симптомів тривожності i депресії (за Госпітальною шкалою оцінки тривожності i депресії (HADS)), які не були скориговані на множинність, у порівнянні з плацебо (див. таблицю 3).

Таблиця 3.

Результати, про які повідомлялось пацієнтами після застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації з місцевою терапією (на тижні 12)

ДІ — довірчий інтервал; DLQI (Dermatology Life Quality Index) — Індекс якості життя при захворюваннях шкіри; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) — Госпітальна шкала оцінки тривожності й депресїі; N — кількість рандомізованих паціентів; ПБО — плацебо; POEM (Patient- Oriented Eczema Measure) — Паціентооріентована міра екземи; SCORAD (SCORing for AD) — Бальна оцінка атопішіого дерматиту в частині для оцшки сну; ВАШ — візуально-аналогова шкала оцінки болю.

* Статистично значущий результат без поправки на множинність.

Відкрите дослідження індукційної терапіі з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN). В цілому 1233 пацієнти застосовували аброцитинібу у дозі 200 мг 1 раз на добу в рамках відкритого дослідження протягом 12-тижневої вступної фази. Серед цих паціентів 798 учасників (64,7 %) задовольняли критеріям відповіді на терапію (визначеним як досягнення відповіді за IGA (0 aбo 1 бал) та за індексом EASI-75) i були рандомізовані до групи плацебо (267 пацієнтів), аброцитинібу 100 мг один раз на добу (265 пацієнтів) або аброцитинібу 200 мг один раз на добу (266 пацієнтів).

Безперервна терапія (безперервно в дозі 200 мг) та індукційно-підтримувальна терапія (200 мг протягом 12 тижнів із подальшим застосуванням у дозі 100 мг) дозволяли запобігти загостренням з ймовірністю 81,1 % та 57,4 % відповідно, порівняно з 19,1 % у паціентів (рандомізованих до групи плацебо), які були виведені з дослідження після 12-тижневого періоду індукційної терапії. 351 паціентам, у тому числі 16,2 % у гpyпi дозування 200 мг, 39,2 % у гpyпi дозування 100 мг та 76,4 % паціентів у гpyпi плацебо, зяадобилося застосування препарату екстреної тepaпiї — аброцитинібу 200 мг у комбінації з місцевою терапією.

Довгострокова ефективність.

Придатним для участі пацієнтам, які пройшли повний курс терапії у реєстраційному вихідному дослідженні (наприклад, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), пропонували перейти до довгострокового подовженого дослідження EXTEND. У дослідженні EXTEND пацієнти застосовували аброцитиніб у комбінацfі з фоновою місцевою медикаментозною терапією aбo без неї. Пацієнти, які раніше буля рандомізовані для прийому аброцитинібу в дозуванні 100 мг a6o 200 мг один раз на добу в вихідних дослідженнях, продовжували застосовувати ту саму дозу в дослідженні EXTEND. У дослідженні EXTEND, паціснти, які отримували подвійну сліпу терапію до завершення вихідного дослідження, отримували одинарну сліпу терапію (інформація щодо групи, до якої був рандомізований учасник, розкривалась дослідникам, але не паціснтам). Серед паціснтів, у яких була досягнута відповідь після 12 тижнів терапіі та які перейшли в дослідження EXTEND, у більшості паціентів відповідь зберігалася i на 96 тижні сумарного періоду терапії для обох доз аброцитинібу (64 % i 72 % для відповіді за IGA (0 або 1 бал), 87 % i 90 % для індексу EASI-75 i 75 % i 80 % для PP-NRS4 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Серед паціентів, у яких не була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які приєдналися до дослідження EXTEND, у частини пацієнтів вдалося досягти пізньої відповіді до 24 тижня (від вихідного рівня) на фоні продовження терапії аброцитинібом (у 25% i 29 to відповіді за IGA (0 a6o 1 бал) та в 50 % i 57 % для відповіді за EASI-75 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Ймовірність отримання користі від терапії на 24 тижні була вищою у пацієнтів, у яких була досягнута часткова відповідь на 12 тижні, порівняно з пацієнтами, у яких не було відповіді на 12 тижні. Пацієнти, які отримували дупілумаб у дослідженні COMPARE i в подальшому приєдналися до дослідження EXTEND, були рандомізовані для отримання аброцитинібу в дозуваннях 100 мг a6o 200 мг один раз на добу після включення в дослідження EXTEND. Серед пацієнтів, які не мали відповіді на терапію дупілумабом, значна частка пацієнтів досягли відповіді через 12 тижнів після переходу на аброцитиніб (34 % i 47 % для відповіді за IGA (0 aбo 1 бал) i 68 % та 80 % для відповіді за EASI 75 при дозуванні 100 мг один раз на добу або 200 мг один раз на добу відповідно).

Ефективність i безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапіі оцінювали у 2 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 (MONO 1, MONO 2), у яких взяли участь 124 паціенти віком від 12 до молодше 18 років. Ефективність i безпеку також оцінювалп у відкритому рандомізованому дослідженні з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN), у яке було включено 246 паціентів віком від 12 до молодвіе 18 років. У цих дослідженнях результати в підгрупі підлітків узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяціі. Ефективність i безпека застосування аброцитинібу в комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапіею оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо—контрольованому дослідженні фази 3 TEEN. У дослідження було включено 287 паціентів віком від 12 до менше 18 років з атопічним дерматитом від помірного до тяжкого ступеня з 3 балами за IGA, > 16 балами за індексом EASI, ураженням 10 % площі поверхні тіла i за PP-NRS 4 балами під час візиту оцінювання вихідного рівня до рандомізаціі. Допускалися до участі паціенти, у яких ранівіе не була досягнута належна відповідь на терапію або які отримували системну терапію.

Характеристики на вихідному рівні.

У дослідженні TEEN у всіх rpyпax терапіі 49,1 % учасників були жіночої статі, 56,1 % належали до европеоїдної раси, 33,0 % — до монголоїдної та 6,0 % — до негроїдної раси. Медіанний вік учасників становив 15 років, а частка пацієнтів із тяжким атопічним дерматитом (4 бали за IGA) становила 38,6 %.

Результати оцінювання ефективності в підлітків у дослідженні TEEN

Таблиця 4.

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator G1oba1 Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) a6o «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на й 2 бали.

6. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на 75 % від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на > 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

8483

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою медикаментозною терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Аброцитиніб добре абсорбується, у разі перорального прийому всмоктується більш ніж 91 % дози, а абсолютна пероральна біодоступність становить приблизно 60 %. Абсорбція аброцитинібу після перорального прийому відбувасться швидко, а максимальна кoнцeнтpaція в плазмі крові досягається в межах 1 години. Рівноважна концентрація аброцитинібу в плазмі досягається в межах 48 годин після одноразового застосування. Значення Com та AUC аброцитимібу збільшувалися пропорційно дозі після прийому доз до 200 мг. Одночасне застосування аброцитинібу з їжею з високим вмістом жирів не мало клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (значення AUC та Com збільшувалися приблизно на 26 % та 29 % відповідно, а значення Too подовжувалось на 2 години). У клінічних дослідженнях аброцитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу аброцитинібу становить близько 100 л. 3 білками плазми крові зв’язується приблизно 64 %, 37 % i 29 % циркулюючого аброцитинібу та його активним метаболітів M1 i M2 відповідно. Аброцитиніб i його активні метаболіти рівномірно розподіляються між еритроцитами i плазмою.

Біотрансформація.

Метаболізм аброцитинібу in vitro опосередкований кількома ізоферментами системи цитохрому (CYP): CYP2C19 ( 53 %), CYP2C9 ( 30 %), СУРЗА4 ( 11 %) i CYP2B6 ( 6 %). У дослідженні на людях із застосуванням аброцитинібу, міченою радіоактивною міткою, найпоширенішим циркулюючим видом був аброцитиніб; також були виявлені в основному 3 полярні моногідроксильовані метаболіти, ідентифіковані як M1 (3-гідроксипропіл), M2 (2- гідроксипропіл) та M4 (піролідинон піримідин). У рівноважному стані M2 та M4 с основними метаболітами, а M1 — другорядним. Із 3 метаболітів, що циркулюють у кровотоку, MI та M2 мають профілі інгібування JAK, подібні до аброцитинібу, тоді як M4 був фармакологічно неактивним метаболітом. Фармакологіяна активність аброцитимібу пояснюеться експозиціею незв’язаної вихідної молекули ( 60 %), а також метаболітів MI ( 10 %) та M2 ( 30 %) у системному кровообігу. Сума експозицій незв’язаного аброцитинібу, M1 та M2, кожна з яких виражена в молярних одиницях i з поправкою на відносну активність, називається активним компонентом аброцитинібу.

У дослідженнях взаємодії аброцитинібу з субстратами BCRP i ОАТЗ (наприклад, розувастатин), MATE1/2K (наприклад, метформін), СУРЗА4 (наприклад, мідазолам) i CYP2B6 (наприклад, ефавірепц) клінічно значущих ефектів не спостерігалося.

Виведення.

Період напіввиведення аброцитинібу становить близько 5 годин. Аброцитиніб виводиться головним чином шляхом метаболічного кліренсу, при цьому менше 1 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Метаболіти аброцитинібу — M1, M2 та M4 — виводяться переважно з сечею i е субстратами транспортера органічних аніонів 3.

Особливі групи пацієнтів.

Maca тіла, стать, генотип, раса i вік.

Maca тіла, стать, генотип за ізоферментами CYP2C19/2C9, расова приналежність i вік не мали клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підлітки (віком від 12 до 18 років).

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігається клінічно значущої різниці в середніх рівнях експозиції аброцитинібу в рівноважному стані в пацієнтів підліткового віку порівняно з дорослими при нормальній для їхнього віку масі тіла.

Пацієнти дитячого віку (до 12 років).

Дослlдження з вивчення взаємодіі лікарських засобів проводилися лише з залученням дорослих пацієнтів. Фармакокінетика аброцитинібу у дітей віком до 12 років не оцінювалась (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.

У дослідженні з залученням паціснтів із нирковою недостатністю, у паціентів з тяжкою (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв) та помірною фШКФ 30 — <60 мл/хв) нирковою недостатністю було відзначено збільшення значень AUC; f активного компонента аброцитинібу приблизно на 191 % та 110 % відповідно, у порівняні з пацієнтами з нормальною функцісю нирок (рШКФ 90 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю фармакокінетика аброцитинібу не оцінювалась, однак, виходячи з результатів, що спостерігалися в інших підгрупах, у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) очікується збільшення експозиціі активного компонента аброцитинібу до 70 %. Збільшення експозицїі до 70 % не є клінічно значущим, оскільки ефективність i безпека застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом з легкою нирковою недостатністю (п = 756) була порівнянною з такою в загальній популяції, за даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3. рШКФ в окремих пацієнтів оцінювали за рекомендованою формулою модифікації дієти в разі захворювання нирок (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Застосування аброцитинібу не вивчалося у пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок, які отримують замісну ниркову терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях фази 3 застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом із вихідними значеннями кліренсу креатиніну менше 40 мл/хв не вивчалось.

Вплив на функцію печінки.

У пацієнтів з легкою (класу А за класифікацією Чайлда П'ю) та помірною (класу В за класифікацією Чайлда — П'ю) печінковою недостатністю значения AUC; активного компонента знижуються приблизно на 4 % та збільшуються на 15 % відповідно, порівняно із цими значеннями у паціентів з нормальною функцією печінки. Ці зміни не є клінічно значущими, тому у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях цей показник аброцитинібу не оцінювався у пацієнтів із тяжкою (класу С за класифікаціею Чайлда П'ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») або у пацієнтів з позитивним результатом тесту на активной гепатит В або гепатит С під час скрінінгу (див. розділ «Особливості застосування»).

Сібінкво показаний для лікування атопічного дерматиту від помірного до тяжкого ступеня тяжкості у дорослих, які є кандидатами для системної тepaпії.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».
• Активні тяжкі системні інфекцїі, включaючи туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).
• Тяжка печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Вагітність i годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності aбo годування

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику аброцитинібу. Аброцитиніб метаболізується переважно ізоферментами CYP2C19 i CYP2C9 та, меншою мірою, ізоферментами СУРЗА4 i CYP2B6, а його активні метаболіти виводяться нирками i є субстратами транспортера органічних аніонів 3 (ОАТЗ). Таким чином, на експозицію аброцитинібу та/або його активних метаболітів можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або індукують ці ізоферменти та транспортні білки. Рекомендації з коригування дози, в разі необхідності, наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Одночасне застосування з інгібіторами CYP2C19/CYP2C9.

У разі одночасного застосування аброцитинlбу у дозі 100 мг з флувоксаміном інгібітором CYP2C19 та помірним інгібітором СУРЗА) a6o з флуконазолом інгібітором CYP2C19, помірним інгібітором CYP2C9 i СУРЗА), ступінь експозиції активного компонента аброцитинібу (див. розділ «Фармакокінетика») збільшувався на 91 % та 155 % відповідно, порівняно із застосуванням аброцитинібу окремо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з індvкторами CYP2C19/CYP2C9.

Застосування аброцитинібу в дозі 200 мг після багатократного застосування рифампіцину, який с потужним індуктором ізоферментів система цитохрому CYP, призводило до зниження експозиції активного компонента аброцитинібу приблизно на 56 % (див. роздіп «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з інгібіторами транспортера органічних аніовів 3.

У разі одночасного застосування аброцитинібу в дозі 200 мг з пробенецидом, який е інгібітором транспортера органіиних аніонів 3, експозиція активного компонента аброцитинібу збільшувалася приблизно на 66 %. Це явище не с клінічно значущим i корекція дози не потрібна.

Одночасне зacтocyвaння з засобами, що підвищують pH шлунку.

Коли аброцитиніб 200 мг застосовувався одночасно з фамотидином 40 мг, антагоністом Н2- рецепторів, експозиція активной частини аброцитинібу зменшувалася приблизно на 35 %. Вплив підвищення рівня pH шлунку, спричиненого застосуванням антацидів, aбo інгібіторів протоної пoмпи(омепразол), на фармакокінетику аброцитинібу не вивчався та може бути подібним до ефекту фамотидину. Вищу добову дозу 200 мг слід розглянути для пацієнтів, які одночасно приймають продукти, що підвиіцують pH шлунка, оскільки вони можуть знизити ефективність аброцитинібу.

Потенційнаа здатність aброцитинібу впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У дослідженнях взаемодії з пероральними контрацептивами (такими як етинілестрадіол/ левоноргестрел) клінічно значущих ефектів аброцитинібу не спостерігалося.

У дослідженнях in vitro аброцитиніб є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). У разі одночасного застосування дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) з одніею дозою аброцитинібу 200 мг значеиня AUCip {1 Cmax Дабігатрану збільшувалися приблизно на 53 % i 40 % відповідно, порівняно із застосуванням дабігатрану етексилату окремо. Слід з обережністю застосовувати аброцитиніб одночасно з дабігатраном. Вплив аброцитинібу на фармакокінетику інших субстратів P-gp не вивчався. Застосовувати такі комбінації слід з обережністю, оскільки рівні субстратів P-gp з вузьким терапевтичним вікном, наприклад дигоксину, можуть підвищуватися.

У дoслiджeнняx іn vitro аброцитиніб є інгібітором ферменту CYP2C19. Одночасне застосування аброцитинібу у дозі 200 мг один раз на добу з расовою дозою омепразолу 10 мг підвищувало значення AUC;»r i Cp» омепразолу приблизно на 189 % i 134 % відповідно, що свідчить про те, що аброцитиніб є помірним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід з обережністю застосовувати аброцитиніб одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним діапазоном, які головним чином метаболізуються ферментом CYP2C19 (наприклад, S—мефенітоїн i клопідогрель). Може знадобитися коригування дози для інших лікарських засобів, які головним чином метаболізуються фермептом CYP2C19, відповідно до інструкції для медичного застосування (наприклад, циталопрам, клобазам, есциталопрам i селуметиніб).

Одночасне застосування аброцитинібу в дозі 200 мг один раз на добу з расовою дозою кофеїну в дозі 100 мг підвищувало значення AUC; i кофеїну на 40 % без впливу на Com, що свідчить про те, що аброцитиніб є помірним інгібітором ферменту CYP1A2. Загальне коригування дози не рекомендуеться.

У перелічених нижче гpyпп пацієнтів аброцитиніб слід застосовувати лише за відсутності належних альтернативних методів лікування:

• пацієнти віком від 65 років;
• пацієнти з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі aбo іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, куріння на данний час чи куріння протягом тривалого часу в анамнезі);
• пацієнти з факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (наприклад, наявність злоякісного новоутворення на даний час чи в анамнезі).

lнфекції/тяжкі інфекції.

Повідомлялося про випадки виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів, які застосовували аброцитиніб. Найбільш частими тяжкими інфекціями в клінічних дослідженнях були простий гepпec, оперізуючий лишай i пневмонія (див. розділ «Побічні реакцїі»).

Оскільки в людей літнього віку та в популяцїі хворих на цукровий діабет загалом спостерігається вища частота випадків виникнення інфекцій, слід з обережністю застосовувати цей препарат під час лікування людей літнього віку та паціентів із цукровим діабетом. У паціснтів віком від 65 років аброцитиніб слід застосовувати ливіе за відсутності належних альтернативних методів лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Не слід починати застосування препарату пацієнтам з активною тяжкою системною інфекцією (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком терапії аброцитинібом, слід ретельно зважити всі ризики i переваги від терапії пацієнтів:

• із хронічною або рецидивною інфекцією;
• з туберкульозом;
• з наявністю в анамнезі тяжкої або опортуністичної інфекції;
• які мешкали aбo подорожували в краінах, де поширений туберкульоз aбo грибкові захворювання; aбo
• з основними захворюваннями, що можуть обумовлювати розвиток інфекціі.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів для раннього виявлення ознак i симптомів інфекції під час та після лікування аброцитинібом. Пацієнтам, у яких під час лікування розвинулася нова інфекція, потрібно негайно провести повне діагностичне обстеження та розпочати відповідну антибактеріальну терапію. Якщо пацієнт не відповідає на стандартну терапію, за його станом слід ретельно спостерігати, а терапію цим препаратом потрібно тимчасово призупинити.

Туберкульоз

У клінічних дослідженнях аброцитинібу спостерігався туберкульоз. Перед початком терапії всі пацієнти мають пройти скринінгове обстеження на туберкульоз; у пацієнтів, які мешкають у високоендемічних за туберкульозом районах, слід розглянутм також доцільність щорічного скринінгового обстеження. Аброцитиніб не слід застосовувати пацієнтам з активним туберкульозом (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком застосування аброцитинібу слід провести профілактичну терапію для лікування латентного туберкульозу у пацієнтів з вперше виявленим латентним туберкульозом a6o раніше нелікованим латентним туберкульозом.

Реактивація вірусів.

Під час клінічних досліджень повідомлялось про випадки реактиваціі вірусів, включно з реактиваціею вірусу гepпecy (наприклад, оперізуючого лишаю, простого гepпecy) (див. розділ «Побіні реакціі»). Частота випадків виникнення інфекцій оперізуючого лишаю була вищою у пацієнтів, які отримували лікування у дозі 200 мг, віком від 65 років, з оперізуючим лишасм в анамнезі, із підтвердженою абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) < 1 • 10'/мм' до виникнення випадку, та паціентів із тяжким атопічним дерматитом на вихідному рівні (див. розділ «Побічні реакцїі»). Якщо у пацієнта розвивається оперізуючий лишай, слід розглянути можливість тимчасового призупинення терапії, до зникнення симптомів захворювання.

Скринінгове обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічних рекомендацій слід проводить перед початком та під час лікування препаратом. Пацієнти з ознаками активного гепатиту В aбo гепатиту С (з позитивним результатом тесту методом ПЛР на вірус гепатиту С) не допускалися до участі в клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам, у яких був негативний результат тесту на поверхневий антиген вірусу гепатиту В, позитивний результат тесту на антитіла білків вірусу гепатиту В корови та позитивний результат тесту на антитіла до поверхневого антигену вірусу гепатиту В, проводили кількісний аналіз ДНК вірусу гепатиту В. Пацієнти, у яких кількість ДНК вірусу гепатиту В була вище нижньої межі кількісного визначення, не допускалися до участі в клінічних дослідженнях. Пацієнтам, у яких ДНК вірусу гепатиту В була відсутня aбo знаходилася на рівні нижче нижньої межі кйlькісного визнапення, дозволялося розпояати терапію цим препаратом; у таких пацієнтів періодично проводили моніторинг рівня ДНК вірусу гепатиту В. При виявленні ДНК вірусу гепатиту В слід направити пацієнта до фахівця із захворювань печінки.

Вакцинація.

Даних щодо того, чи досягається імунна відповідь на вакцинацію у пацієнтів, які застосовують аброцитиніб, наразі немає. Під час лікування aбo безпосередньо перед початком лікування аброцитинібом слід уникати використання живих ослаблених вакцин. До початку терапії необхідно провести всі планові щеплення, включно з профілактичними щепленнями проти оперізуючого лишаю відповідно до чинного календаря імунізації.

Венозна тромбоемболія (BTE).

У пацієнтів, які застосовували аброцитипіб, повідомлялося про випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) i тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) (див. розділ «Побічні реакції»).

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази) з активним контрольним препаратом у паціснтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років та принаймні з одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася залежна від дози вища частота BTE, включно з тромбозом глибоких вен (ТГВ) i тромбоемболісю легеневої артерїі (ТЕЛА) при застосуванні тофацитипібу порівняно з інгібіторами ФНП.

Вища частота BTE спостерігалася при застосуванні аброцитинібу в дозі 200 мг порівняно з аброцитинібом у дозі 100 мг.

У пацієнтів із факторами ризику серцево-судинних захворювань i злоякісних новоутворень (див. також у цьому розділі «Серйозні несприятляві серцево-судинні подіі (MACE)» i «Злоякісні новоутворення») аброцитиніб слід застосовувати тільки за відсутності належних альтернативних методів лікування.

У пацієнтів із відомими факторами ризику BTE, окрім факторів ризику серцево-судинних захворювань i злоякісних новоутворень, аброцитиніб слід застосовувати з обережністю. Фактори ризику BTE, окрім факторів ризику серцево-судинних захворювань i злоякісних новоутворень, включають попередню BTE, складні операцїі в пацієнтів, іммобілізацію, використання комбінованих гормональних контрацептивів або замісної гормональної терапіі, спадковий розлад коагуляції.

Під час лікування аброцитинібом слід періодично проводити повторне обстеження пацієнтів для оцінки змін ризику BTE.

Пацієнтам з ознаками та симптомами BTE слід негайно провести обстеження та в разі підозри на BTE припинити застосування аброцитинібу незалежно від дози.

Серйозні несприятливі серцево-судинні події (MACE).

У пацієнтів, які отримували аброцитиніб, спостерігалися серйозні несприятлвві серцево-судинні подїі (major adverse cardiovaseular event, MACE).

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази) з активним контрольним препаратом у пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років та принаймні з одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота виникнення MACE, що визначаються як смерть від серцево-судииних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда i нелетальний інсульт, при застосуванні тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП.

Таким чином, пацієнтам віком від 65 років, пацієнтам, які тривалий час курять aбo курили тривалий час у минулому, а також пацієнтам із наявністю в анамнезі атеросклеротичного серцево-судинного захворювання або з іншими факторами ризику серцево—судинних захворювань аброцитиніб слід застосовувати лите за відсутності належних альтернативних методів лікування.

Злоякісні новоутворення (за виключенням немеланомного раку шкіри (НМРШ)).

У пацієнтів, які приймали інгібітори янус—кінази, включно з аброцитинібом, повідомлялося про випадки лімфоми та інших злоякісних новоутворень.

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази) з активним контрольним препаратом у паціємтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років та принаймні з одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфоми та НМРШ, при застосуванні тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП.

Вища частота злоякісних новоутворень (за виключенням НМРШ) спостерігалася при застосуванні аброцитинібу в дозі 200 мг порівняно з аброцитинібом у дозі 100 мг.

У пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, які тривалий час курять aбo курили тривалий час у минулому, а також у пацієнтів з іншими факторами ризику розвитку злоякісних утворень (наприклад, із наявними злоякісними новоутвореннями a6o злоякісними новоутвореннями в анамнезі) аброцитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Немеланомний рак шкіри.

Повідомлялося про випадки виникнення НМРШ у пацієнтів, які отримували аброцитиніб. Усім пацієнтам, зокрема тим, які мають підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендується періодично проходити обстеження шкіри.

Відхилення від норми з боку результатів аналізу крові.

У клінічних досліджениях підтверджені випадки абсолютної кількості лімфоцитів (АКЛ) < 0,5 х 10³/мм³ та кількості тромбоцитів < 50 х 10³/мм' спостерігалися в менше ніж 0,5 % пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам з кількістютромбоцитів < 150 х 10'/мм', АКЛ < 0,5 х 10'/мм', абсолютною кількістю нейтрофілів (AKH) < 1,2 х 10 /мм³ a6o з рівнем гемоглобіну < 10 г/дл терапію аброцитинібом розпочинати не слід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно розглядати результати загального аналізу крові через 4 тижні після початку терапії, а потім відповідно до планового ведення пацієнта (див. таблицю 5).

Ліпіди.

Повідомлялося про дозозалежне підвищення параметрів ліпідного спектра в крові пацієнтів, які застосовували аброцитиніб, порівняно з плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Параметри ліпідного спектра слід оцінювати приблизно через 4 тижні після початку терапіі, а потім періодично, з урахувапням ризику серцево-судинних захворювань у пацієнта (див. таблицю 5). Вплив підвищення параметрів ліпідного спектра на захворюваність серцево-судинної системи i смертність не встановлений. Оскільки гіперліпідемія асоціюється з ризиком серцево-судинних захворювань, за паціентами з відхиленнями параметрів ліпідного спектра від норми необхідно проводити спостереження та призначити лікування відповідно до клінічних рекомендацій. Пацієнти з аномальними показниками рівня ліпідів повинні перебувати під наглядом i лікуванням відповідно до клінічних рекомендацій через відомі серцево-судинні ризики, пов’язані з гіперліпідемією.

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів літнього віку, був подібним до профілю безпеки в популяціі дорослих пацієнтів молодшого віку, за такими винятками: більша частина паціентів віком від 65 років припинили участь у кліпічних дослідженнях i мали більш високу ймовірність розвитку серйозних побічних реакцій порівняно з молодшими паціентами; паціенти віком від 65 років мали більш високу ймовірність зниження кількості тромбоцитів та АКЛ; захворюваність на оперізуючий ляшай у паціснтів віком від 65 років була виlцою, ніэк у паціснтів молодшого віку (див. розділ «Побіні реакціі»). Дані про застосування препарату пацієнтам віком від 75 років наразі обмежені.

Застосування пацієнтами віком від 65 років.

Враховуючи підвищений ризик MACE, злоякіснях новоутворень, тяжких інфекцій i смертності від ycix причин у пацієнтів віком від 65 років, як спостерігалося у великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази), аброцитиніб слід застосовувати в таких пацієнтів лише якщо належні альтернативні методи лікування недоступні.

Пригнічення імунітету, обумовлене захворюваннями aбo застосуванням лікарських засобів. Пацієнти з імунодефіцитними станами або ïx родичі первого ступеня споріднення зі спадковим імунодефіцитом не допускалися до участі в клінічних дослідженнях, інформація про цих пацієнтів відсутня. Застосування аброцитинібу в комбінації з біологічними імуномодуляторами, потужнимиімунодепресантами, такими як циклоспорин aбo інші інгібітори янус-кінази (JAK), не виявлялося. Ïx одночасне застосування з аброцитинібом не рекомендується, оскільки не виключений ризик посилення імуносупресії.

Допоміжні речовини.

Лактоза, моногідрат

Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози i галактози не слід застосовувати цей препарат.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну таблетку, тобто практично вільний від натрію.

3 метою інформування про ризики, пов’язані з застосуванням аброцитинібу та надання рекомендацій щодо зменшення цих ризиків за допомогою належного моніторингу i управління, для лікаря i пацієнта розроблені відповідні навчальні матеріали.

За посиланням https://webfi1es.pfizer.com/fi1e/e258celа-1179-4523-8237-435Пf5d8499 знаходиться інформаційна Картка паціента, яку рекомендується заповнити i показувати лікарю. Навчальні матеріали для лікаря, та Картку пацієнта також розміщено на сайті Pfizermed.com.ua.

Застосування у період вагітності aбo годування груддю

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосування ефективних засобів контрацепції під час терапіі та протягом 1 місяця після прийому останньої дози препарату Сібінкво. Жінок репродуктивного віку необхідно заохочувати до планування та профілактики вагітності.

Вагітність.

Дані щодо застосування аброцитинібу вагітними жінками наразі обмежені або повністю відсутні. За результатами дослідження на тваринах було продемонстровано репродуктивну токсичність. Було показано, що аброцитиніб викликае ембріофетальну летальність у вагітних щурів i кроликів, порушення скелетної системи в плодів вагітних щурів i кроликів, а також впливае на пологи, пери-/ постнатальний розвиток у щурів. Застосування препарату Сібінкво протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

На сьогоднішній день немає даних щодо присутності аброцитинібу в грудному молоці жінок, впливу на немовлят на грудному вигодовуванні, чи впливу на вироблення молока. Аброцитиніб виділявся у молоко лактуючих щурів. Не виключений ризик для новонароджених/немовлят, тому препарат Сібінкво протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію.

Виходячи зі спостережуваних ефектів у щурів, пероральний прийом препарату Сібінкво може призвести до тимчасового зниження фертильності і у самок із репродуктивним потенціалом. Небажаний вплив на фертильність у самок щурів був оборотним через 1 місяць після припинення перорального прийому аброцитинібу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом aбo іншими механізмами

Сібінкво не впливає aбo майже не впливає на швидкість реакціі при керуванні автотранспортом aбo іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Розпочинати i проводити лікування слід під контролем медичного працівника з досвідом діагностування та лікування атопічного дерматиту.

Дози.

Рекомендована початкова доза препарату становить 100 мг або 200 мг один раз на добу, в залежності від індивідуальних характеристик пацієнта:

• Початкова доза 100 мг один раз на добу рекомендована пацієнтам із підвищеним ризиком венозної тромбоемболіі (BTE), серйозними несприятливими серцево-судинними подіямі (MACE) та ризиком злоякісних новоутворень (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо в паціента не спостерігаеться адекватної відповіді на дозу 100 мг один раз на добу, вона може буги підвищена до 200 мг одян раз на добу.
• Доза 200 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів, у яких немае підвищеного ризику BTE, MACE i злоякісних новоутворень з високим навантажеітням захворювання, або дпя паціснтів, у яких спостерігаеться недостатня відповідь на дозу 100 мг один раз на добу. Після досягнення контролю захворювання дозу слід знизити до 100 мг од на добу. Якщo контроль захворювання після зниження дози не підтримується, слід розглянути можливість повторного лікування дозою 200 мг один раз на добу.

Для підтримувальної терапії слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Слід розглянути доцільність припинення лікування пацієнтів у яких через 24 тижні лікування немає ознак терапевтичного ефекту.

Сібінкво можна застосовувати одночасно з місцевою медикаментозною терапією для лікування атопічного дерматиту або без такої терапії.

Moніторинг результатів лабораторних аналізів.

Таблиця 5.

Лабораторні дослідження та рекомендації щодо їх моніторингу

Початок лікування.

Не слід розпочинати лікування пацієнтів із кількістю тромбоцитів < 150 х 10 /мм³, абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) < 0,5 х 10'/мм', абсолютною кількістю нейтрофілів (AKH) < 1,2 х 10'/мм° aбo з рівнем гемоглобіну < 10 г/дл (див. розділ «Особливості застосування»).

Призупинення тepaпiї!

Якщo у пацієнта розвивається тяжка інфекція, сепсис aбo опортуністична інфекція, слід розглянути можливість призупинення терапії, до встановлення контролю над інфекцією (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виявления відхилень результатів лабораторних аналlзів від норми може знадобитися переривання лікування відповідно до наведених у таблиці 5.

Пропущені дози.

Якщо прийом дози був пропущений, пацієнтам рекомендується прийняти пропущену дозу якомога швидше, за винятком випадків, коли до прийому наступної дози залишається менше ніж 12 годин, тоді пацієнт не повинен приймати пропущену дозу. Після слід повернутися до звичайної запланованої схеми прийому препарату.

Взаємодіі.

У пацієнтів, які отримують подвійну терапію потужним інгібітором ізоферменту CYP2C19 i помірним інгібітором CYP2C9 a6o лише потужним інгібітором CYP2C19 (таким як флувоксамін, флуконазол, флуоксетин та тиклопідин), рекомендовану дозу слід зменшити вдвічі — до 100 мг або 50 мг один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з iншими лікарськими засобамп та інші види взаемодій»).

Не рекомендується одночасне застосування аброцитинібу з помірними або потужними індукторами ізоферментів CYP2C19/CYP2C9 (такими як рифампіцин, апалутамід, ефавіренз, ензалутамід, фенітоїн) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які отримують засоби, що знижують кислотність (наприклад, антациди, інгібітори протонної помпи та антагоністи Н2-рецепторів), слід розглянути дозу 200 мг аброцитинібу один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з легкою формою ниркової недостатності, тобто з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтраціі (рШКФ) від 60 до < 90 мл/хв, корекція дози не потрібна. Пацієнтам з помірною формою ниркової недостатності (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв) рекомендовану дозу аброцитинібу слід зменшити вдвічі до — 100 мг або 50 мг один раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»). Для пацієнтів з тяжкою формою ниркової недостатності (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 50 мг один раз на добу. Максимальна добова доза становить 100 мг (див. розділ «Фармакокінетика»). Дія аброцитинібу не досліджувалась у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують замісну ниркову терапію.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з легкою (класу А за ткалою Чайлда — П'ю) aбo помірною (класу В за шкалою Чайлда — П'ю) печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. Аброцитиніб протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (класу С за шкалою Чайлда — П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 65 років становить 100 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Лікарський засіб слід застосовувати перорально один раз на добу разом з їжею a6o незалежно від прийому їжі, приблизно в один i той самий час кожного дня. У паціснтів, у яких препарат викликає нудоту, прийом таблеток під час їжі може зменшити ці неприємні відчуття.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Ïx не слід розламувати, роздавлювати або жувати, оскільки застосування таблеток у такий спосіб не вивчалоеь в клінічних дослідженнях.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Сібінкво дітям молодше 12 років поки не встановлені. Дані відсутні.

Застосування препарату Сібінкво вивчали в підлітків віком вlд 12 до < 18 років. Однак, зважаючи на те, що в молодих щурів (у віці, що відповідає 3—місячного віку людини), які отримували лікарській засіб, спостерігалися відхилення від норм з боку кісток, необхідні додаткові довгострокові дані спостережень за зростаючими підлітками, щоб можна було зробити однозначний висновок про перевагу користі від застосування цього препарату у людей у ціи віковій групі над ризиком. Наявні на цей час дані описані в розділах «Пoбічні реакціі», «Фармакодинаміка» i «Фармакокінетика».

У клінічних дослідженнях Сібінкво застосовували однократно перорально в дозах до 800 мг та багатократно в добових дозах до 400 мг протягом 28 днів. Побічні реакціі були порівнянними з тими, які спостерігалися в разі застосування більш низьких доз, i ознак специфічної токсичності виявлено не було. У разі передозування рекомендується спостерігати за пацієнтом щодо ознак i симптомів побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Показані симптоматична та підтримувальна терапіі. Специфічного антидота на випадок передозування цим лікарським засобом не існує. Дані фармакокінетики при однократному пероральному застосуванні доз до 800 мг (включно) у здорових дорослих добровольців вказують на те, що слід очікувати, що понад 90 % введеної дози буде виведено протягом 48 годин.

Резюме профілю безпеки.

Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, були нудота (15,1 %), головний біль (7,9 %), акне (4,8 %), простой repпec (4,2 %), підвищення рівня креатинфосфокінази в крові (3,8 %), блювання (3,5 %), запаморочення (3,4 %) i біль у верхній частині живота (2,2 %). Найбільш частими серйозними побічними реакціями були інфекції (0,3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях атопічного дерматиту лікування аброцитинібом загалом отримали 3582 пацієнти. Серед них 2784 пацієнти (що становить 3006 пацієнто-років застосування) отримували послідовні схеми дозування аброцитинібу 100 мг (1023 пацієнти) a6o 200 мг (1761 пацієнт). 1451 паціенту застосовували препарат протягом принаймні 48 тшкнів. Для оцінки безпеки застосування аброцитинібу порівняно з плацебо за період тривалістю до 16 тижнів були об’еднані дані з п'яти плацебо-контрольованих досліджень (703 паціенти, які застосовували дозу 100 мг один раз на добу; 684 пацієнти, які застосовували дозу 200 мг один раз на добу та 438 пацієнтів, які отримували плацебо).

Нижче наведені побічні реакціі, які спостерігались в клінічних дослідженнях у пацієнтів з атопічним дерматитом, перелічені за класами систем органів та частотою ïx виникнення з використанням наступної класифікацїі: дуже часто (< 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній гpyпi частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та пapaзитарні захворювання: часто: простий гepпec, oпepізуючий лишай^б; нечасто: пневмонія.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: нечасто: тромбоцитопенія, лімфопенія.

Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто: гіперліпідемія".

Розлади з боку нервової системи: часто: головной біль, запаморочення.

Розлади з боку судин: нечасто: венозна тромбоемболія".

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. дуже яасто: нудота; часто: блювання, біль у верхній частині живота.

Розлади з бок: у шкіри та підшкірної клітковини: часто: акне.

Лабораторні дослідження. часто: збільшення рівня креатинфосфокінази до > 5 х верхня межа норми^.

а. простий гepпec включаючи гepпec ротової порожнини, простий офтальмологічний гepпec, генітальний герпес i герпетичний дерматит.

6. оперізуючий лишай включає офтальмологічний оперізуючий лишай. в. гіперліпідемія включає дисліпідемію та гіперхолестеринемію.

г. венозна тромбоемболія включая тромбоемболію легеневої артерії i тромбоз глибоких вен.

д. включно зі змінами, виявленими під час лабораторного моніторингу (див. текст нижче).

Опис окремих побічних реакцій.

Інфекції:

У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів про інфекції повідомлялось у 27,4 % пацієнтів, які отримували плацебо, та в 34,9 % i 34,8 % пацієнтів, які отримували i аброцитиніб у дозах 100 мг i 200 мг відповідно. Більшість інфекцій були легкого aбo помірного ступеня тяжкості. Відсоткові частки пацієнтів, у яких були заресстровані побічні реакціі, пов’язані з інфекціями, у групах дозувань 200 мг та 100 мг порівняно з плацебо, були такими: простий гepпec (4,2 % i 2,8 % порівняно з 1,4 %), оперізуючий лишай (1,2 % i 0,6 % порівняно з 0 %), пневмонія (0,1 % i 0,1 % порівняно з 0 %). Простий герпес частіше зустрічався у пацієнтів з наявністю простого repпecy або герпетичної екземи в анамнезі. У більшості випадків оперізуючий лишай охоплював область лише одного дерматома i був несерйозним за ступенем тяжкості. У більшості випадків опортуністичні інфекції були випадками оперізуючого лишаю (0,61 на 100 пацієнто-років у гpyпi аброцитинібу 100 мг i 1,23 на 100 паціенто-років у гpyпi аброцитинібу 200 мг), більшість з якмх були мультидерматомними інфекціями шкіри, несерйозними за ступенем тяжкості. Серед ycix пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослlдженнях з поетійними режимами дозування аброцитинібу 100 мг a6o 200 мг, включаючи довгострокове розширене дослідження, рівень захворюваності на оперізуючий липіай у пацієнтів, які отримували аброцитиніб у дозі 200 мг (4,83 ма 100 паціенто-років), був вищий ніж у паціентів, які отримували 100 мг (2,39 на 100 пацієнто-років). Показники захворюваності на оперізуючий лишай були виіцими у паціснтів віком від 65 років (відношення ризиків (BP) 3,68), пацієнтів з оперізуючим лишаєм в анамнезі (BP 3,61), пацієнтів з тяжким атопічним дерматитом на вихідному рівні (BP 1,28) i підтвердженим ALC < 1,0^ l0^З/мм' до витіадку оперізуючого лишаю (BP 1,84) (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебо-контролъованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів частота виникнення тяжких інфекцій становила 1,81 на 100 пацієнто-років у пацісятів, які отримували плацебо; 3,32 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які застосовували аброцитиніб у дозі 100 мг, та 1,12 на 100 паціснто-років у паціентів, які застосовували аброцитиніб у дозі 200 мг. Серед ycix пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослідженнях з постійними режимами дозування аброцитинібу 100 мг aбo 200 мг, включаючи довгострокове розширене дослідження, частота виникнення тяжких інфекцій становила 2,43 на 100 паціснто-років у гpyпi аброцитинібу 100 мг i 2,46 на 100 паціснто-років у гpyпi аброцитинібу 200 мг. Тяжкими інфекціями, про які повідомлялося найчастіше, були простий гepпec, оперізуючий лишай i пневмонія (див. розділ «Особливості застосування»).

Венозна тромбоемболія.

Серед ycix пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослідженнях з постійними режимами дозування аброцитинібу 100 мг aбo 200 мг, у тому числі в довгостроковому подовженому дослідженні, частота випадків виникнення тромбоемболіі легеневої артерії становила 0,17 на 100 пацієнто-років для дозування 200 мг i 0,08 па 100 пацієнто-років для дозування 100 мг. Частота випадків виникнення тромбозу глибоких вен становила 0,11 на 100 пацієнто—років у гpyпi для дозування 200 мг i 0 на 100 паціенто-років у гpyпi для дозування 100 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцитопенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів терапія була асоційована з дозозалежним зниженням кількості тромбоцитів. Максимальний вплив на тромбоцити споетерігався в межах пepmиx 4 тижнів, після пого кількість тромбоцитів поверталася до вихідного рівня, незважаючи на продовження терапії. Підтверджена кількість тромбоцитів < 50 х 10 /мм³ була зареєстрована у 0,1 % пацієнтів, які застосовували препарат у дозуванні 200 мг, та у 0 пацієнтів, які отримували дозування 100 мг або плацебо. Серед ycix пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослідженнях з постійними режимами дозування аброцитинібу 100 мг або 200 мг, у тому числі в довгостроковому подовженому дослідженні, показник підтвердженого рівня тромбоцитів < 50 х 10³/мм³ становив 0,17 на 100 пацієнто—років для дозування 200 мг та 0 на 100 пацієнто-років у гpyпi дпя дозування 100 мг; явище найчастіше ресструвалося на четвертому тижні. Пацієнти віком від 65 років мали вищий рівень тромбоцитів < 75 х 10³/мм³ (див. розділ «Особливості застосування»).

Лімфопенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів підтверджені випадки зменшення АКЛ до < 0,5 х 10'/мм³ зареєстровані у 0,3 % пацієнтів, які застосовували дозування 200 мг, i у 0 % пацієнтів, які застосовували дозування 100 мг або плацебо. Обидва випадки мали місце протягом перших 4 тижнів терапії. Серед ycix пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослідженнях з постійними режимами дозування аброцитинібу 100 мг або в тому числі в довгостроковому подовженому дослідженні, підтверджений рівень зниження АКЛ до < 0,5 х 10³/мм³ становив 0,56 на 100 пацієнто-років для дозування 200 мг та 0 на 100 паціснто-років у гpyпi для дозування 100 мг; найвищий рівень спостерігався у пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищення рівня ліпідів.

У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів на 4 тижні —спостерігалось дозозалежне підвищення холестерину ліпопротеїнів низькоі щіпьності (х-ЛПНЩ), загального холестерину i холестерину ліпопротеїнів високоі щільності (х-ЛПВЩ) порівняно з групою плацебо; ці рівні залишалися підвищеними до останнього візиту у період терапіі. Водночас не спостерігалося значущих змін у відношенні ЛПНЩ/ЛПВЩ у пацієнтів, яш застосовували аброцитиніб, порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Небажані явища, пов’язані з гіперліпідемісю, виникали у 0,4 % паціснтів, які застосовували аброцитиніб у дозі 100 мг, 0,6 % паціентів, які застосовували препарат у дозі 200 мг, i в 0 % паціентів, які застосовували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК).

У плацебо—контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів статистично значуще підвищення рівня КФК (> 5 х верхня межа норми) спостерігалось у 1,8 % пацієнтів, які застосовували плацебо, 1,8 % пацієнтів, які застосовували аброцитиніб у дозі 100 мг, i у 3,8 % паціентів, які застосовували препарат у дозуванні 200 мг, відповідно. Більшість випадків підвищення цих рівнів були тимчасовими i жоден із них не призвів до припинення терапії.

Нудота.

У плацебо—контрольованих дослідженнях тривалістю до 16 тижнів про випадки нудоти повідомлялось у 1,8 % паціснтів, які застосовували плацебо, i у 6,3 % та 15,1 % пацієнтів, які застосовували дозування 100 мг i 200 мг, відповідно. Терапія була припинена через нудоту у 0,4 % пацієнтів, які застосовували аброцитиніб. Серед пацієнтів, у яких спостерігалась нудота, у 63,5 % учасників нудота з'явилась на першому тижні терапії. Медіанна тривалість нудоти становила 15 днів. Більшість з іщх випадків були легкого чи помірного ступеня тяжкості.

Популяція пацієнтів дитячого віку.

В цілому у клінічних дослідженнях атопічного дерматиту аброцитиніб застосовували 635 підлітків (віком від 12 до 18 років), що становить експозицію 851,5 паціенто-років. Профіль безпеки, який спостерігався у підлітків у клінічних дослідженнях атопічного дерматиту, був подібним до такого профілю в популяції дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювальні побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реестраціі лікарського засобу є важливими i дають змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Для таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять 50 мг аброцитинібу — 2 роки; для таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять 100 мг або 200 мг аброцитинібу — 30 місяців.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки по 50 мг: 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 4 блістери у картонній коробці;

таблетки по 100 мг або 200 мг: 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 4 aбo по 13 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойиленд ГмбХ / Pfizer ManufacШring Deutschlaлd Gmbf-I. Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

БетрібІІіТетте Фрайбург, МусВальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина / Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.