Сандімун

Фармакодинаміка

Циклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з одинадцяти амінокислот. Це високоефективна імуносупресорна сполука, у дослідженнях на тваринах пролонгує виживання алотрансплантантів шкіри, серця, нирки, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечника та легень. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет щодо алотрансплантату, шкірну гіперчутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фрейнда, розвиток РТПХ та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Він пригнічує утворення та вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 або фактор зростання Т-лімфоцитів. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G 0 або G 1 клітинного циклу.

Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G або на ранній G1 фазі клітинного циклу, інгібує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну та оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків. Таким чином, пацієнти, які приймають циклоспорин після трансплантації, менш схильні до інфекційних захворювань, ніж ті, хто приймає інші імуносупресивні препарати.

Проведено успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики і лікування відторгнення трансплантата та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як позитивним на вірус гепатиту С (HVC), так і HVC-негативним реципієнтам трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, що мали встановлену або можливу аутоімунну природу.

Сандімун Неорал^® є преконцентратом мікроемульсії; справжня мікроемульсія, що утворюється відразу після контакту розчину з водою (у вигляді напоїв або шлункового соку), зменшує змінність фармакокінетичних параметрів; забезпечується лінійна залежність між дозою та експозицією циклоспорину.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал^® пікова концентрація циклоспорину у крові досягається через 1–2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал^® становить 20–50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал^® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та Cmax приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та Cmax становить приблизно 10–20 %. При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® значення Cmax зростають приблизно на 59 %, а біодоступність збільшується приблизно на 29 % порівняно з відповідними показниками при застосуванні препарату Сандімун. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м’яких желатинових капсул, на прийом препарату Сандімун Неорал^® у співвідношенні доз 1:1 мінімальні концентрації у цільній крові є порівнянними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал^® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Цей лікарський засіб порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові 33–47 % препарату знаходиться у плазмі крові, 4–9 % – у лімфоцитах, 5–12 % – у гранулоцитах та 41–58 % – в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Біотрансформація

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основними шляхами метаболізму є моно-, дигідроксилювання та N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру початкової сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).

Виведення

Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.

Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.

• Трансплантація солідних органів
• Запобігання відторгненню трансплантованих нирок, печінки, серця, легенів, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.
• Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії.

Купити лікарський препарат можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за найдоступнішими цінами в Україні.

Трансплантація кісткового мозку

• Запобігання відторгненню трансплантата і реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) після пересадки кісткового мозку.
• Лікування розвинутої РТПХ.

Підвищена чутливість до циклоспорину або інших компонентів препарату, включаючи гіперчутливість до поліоксіетильованої рицинової олії.

Одночасне застосування  з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), підвищення концентрації в плазмі крові яких пов'язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, наприклад з бозента та аліскіреном.

Також можливі такі протипоказання:

• ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне лікування із застосуванням доз не вище 2,5 мг/кг/добу лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.
• недостатньо контрольована гіпертензія.
• недостатньо контрольована інфекція.

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення про лікування препаратом Сандімун Неорал, пов'язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, що мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів слід знизити частку жирів у раціоні та, якщо необхідно, знизити дозу.

Одночасне призначення з тілапревером призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно в 464 рази.

З боку кровотворної та лімфатичної систем:

часто – лейкопенія;

нечасто – анемія, тромбоцитопенія;

рідко – мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто – гіперліпідемія;

часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко – гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто – тремор (10 – 20%), головний біль, включаючи мігрень (до 15%);

часто – парестезія;

нечасто – ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія;

рідко – моторна полінейропатія;

дуже рідко – набряк диска зорового нерва з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто – артеріальна гіпертензія (15 – 40%).

часто – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен;

часто – пептична виразка;

рідко – панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто – порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто – гірсутизм;

часто – висип, акне;

нечасто – алергічний висип.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

часто – м’язові спазми, міалгії;

рідко – м’язова слабкість, міопатія, біль в кінцівках.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто – порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко – порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто – втомлюваність, пірексія, набряки;

нечасто – збільшення маси тіла.

Гостра та хронічна нефротоксичність

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин, та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Такі повідомлення надходили під час проведення клінічних випробувань та післяреєстаційного застосування препарату Сандімун Неорал. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Сандімун Неорал призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, що забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне правильної корекції доз.

Гепатотоксичність

Сандімун Неорал також може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалася пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, включаючи інфекційні ускладнення та супутнє медикаментозне лікування з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад, з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті. У разі рекомендується контролювати рівні калію.

Слід проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Вартість медикаменту вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Оскільки адекватні та добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Сандімун може призвести до серйозних побічних ефектів у грудних дітей, тому жінки, які застосовують Сандімун, не повинні годувати груддю.

Діти

Досвід застосування препарату дітям обмежений. Були проведені дослідження застосування препарату за участю дітей віком від 1 року.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами невідомий.

Нормальним шляхом запровадження препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для вибору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідає пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг на кілограм, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуна на Сандімун Неорал у співвідношенні 1:1 досягаються порівняльні мінімальні концентрації циклоспорину в цілісній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими та набувати клінічного значення. Крім того, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал має меншу варіабельність, а кореляція між низькими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж при застосуванні Сандімуну.

Враховуючи, що перехід із Сандімуна на Сандімун Неорал® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися таких правил.

Симптоми. Даних щодо гострого передозування циклоспорину недостатньо. Клінічні наслідки перорального застосування циклоспорину в дозах до 10 г (близько 150 мг/кг) відносно незначні: наприклад блювання, сонливість, головний біль, тахікардія та у деяких пацієнтів – порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості, які мали оборотний характер. Однак серйозні симптоми інтоксикації були зареєстровані після випадкового парентерального передозування циклоспорину у недоношених немовлят.

Лікування. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів та проводити симптоматичне лікування. У перші декілька годин після перорального прийому препарату може бути корисним індукція блювання та промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться шляхом гемодіалізу і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30ºС.