Сандиммун

Фармакодинамика

Циклоспорин является циклическим полипептидом, состоящий из одиннадцати аминокислот. Это высокоэффективная иммуносупрессорной соединение, в исследованиях на животных пролонгирует выживание аллотрансплантантив кожи, сердца, почки, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, развитие РТПХ и зависящее от Т-лимфоцитов образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 или фактор роста Т-лимфоцитов. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G 0 или G 1 клеточного цикла.

Исследования демонстрируют, что циклоспорин ингибирует развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина». антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G или на ранней фазе G1 клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и угнетает на клеточном уровне продуцирование и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2F (фактор). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не приводит к нарушениям гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, принимающие циклоспорин после трансплантации, менее подвержены инфекционным заболеваниям, чем те, кто принимает другие иммуносупрессивные препараты.

Проведены успешные алогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина у людей. Циклоспорин применялся как положительным вирусом гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательным реципиентам трансплантатов печени. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имеющих установленную или возможную аутоиммунную природу.

Сандимун Неорал является преконцентратом микроэмульсии; действительная микроэмульсия, образующаяся сразу после контакта раствора с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает сменность фармакокинетических параметров; обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата Сандимун Неорал^® пиковая концентрация циклоспорина в крови достигается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун ^Неорал составляет 20-50%. При приеме препарата Сандимун ^Неорал с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и Cmax примерно на 13% и 33%. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в диапазоне терапевтических доз линейна. Межсубъектная и интрасубъектная вариабельность значений AUC и Cmax составляет примерно 10–20%. При применении препарата Сандимун ^Неорал значения Cmax возрастают примерно на 59%, а биодоступность увеличивается примерно на 29% по сравнению с соответствующими показателями при применении препарата Сандимун. Имеющиеся данные показывают, что после перехода из приема препарата Сандимун, мягких желатиновых капсул, на прием препарата Сандимун ^Неорал в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови сравнимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун ^Неорал обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUCB). Это лекарственное средство по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависимый от совместного еды и суточного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33–47% препарата находится в плазме крови, 4–9% – в лимфоцитах, 5–12% – в гранулоцитах и 41–58% – в эритроцитах. В плазме крови примерно 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Биотрансформация происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными путями метаболизма являются моно-, дигидроксилирование и N-деметилирование различных участков молекулы. Все обнаруженные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).

Вывод

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой, из них 0,1% выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

Отмечается высокая вариабельность данных по конечному периоду полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 20,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составлял примерно 11 часов, значение варьировали от 4 до 25 часов.

Трансплантация солидных органов:

• предотвращение отторжения трансплантированных почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;
• лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие препараты иммуносупрессивного действия.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращение отторжения трансплантата и РТПХ после пересадки костного мозга;
• лечение развитой РТПХ.

Купить лекарственный препарат можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по самым доступным ценам в Украине.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата, включая гиперчувствительность к полиоксиэтилированному касторовому маслу.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, например с бозентаном, дабигатраном этексилатом и алискиреном.

Также возможны следующие противопоказания:

• почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное лечение с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сут только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания.
• недостаточно контролируемая гипертензия.
• недостаточно контролируемая инфекция.

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандимун Неорал , связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов следует снизить долю жиров в рационе и, если необходимо, снизить дозу.

Одновременное назначение с телапревером приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезии; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии, энцефалопатия, в том числе синдром задней обратимой энцефалопатии, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ, часто — приливы.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергическая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны организма в целом: часто — утомляемость, пирексия; нечасто — отеки, увеличение массы тела.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, применяющих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин, и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Такие сообщения поступали при проведении клинических испытаний и послереестационного применения препарата Сандимун ^Неорал . Сообщалось о нарушениях ионного гемостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Сандимун Неорал назначают только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандимун Неорал , должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

До начала лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем, по меньшей мере, двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной коррекции доз.

Гепатотоксичность

Сандимун Неорал также может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, иногда – повышение уровней ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касалось пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее медикаментозное лечение с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.

Следует проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Стоимость на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Применение в период беременности или кормления грудью

Поскольку адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных не проводили, Сандиммун можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые применяют Сандиммун, не должны кормить грудью.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен. Проведены исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно.

Нормальным путем введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг на килограмм, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, что представляет угрозу зрения, и детям с нефротическим синдромом.

Перевод пациентов с приема препарата Сандимун на прием препарата Сандимун Неорал^®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из Сандимуна на Сандимун ^Неорал в соотношении 1:1 достигаются сравнительные минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме того, всасывание циклоспорина из препарата Сандимун ^Неорал имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низкими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем при применении Сандимуна.

Учитывая, что переход из Сандимуна на Сандимун Неорал^® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует соблюдать следующие правила.

Симптомы. Данных относительно острой передозировки Сандиммуна недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг массы тела) относительно незначительные: например, рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов — нарушение функции почек средней степени тяжести, которые имели обратимый характер. Однако серьезные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайной парентеральной передозировки циклоспорина у недоношенных младенцев.

Лечение. По показаниям следует предпринять общие поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после приема препарата может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Циклоспорин практически не выводится путем гемодиализа и гемоперфузии с применением активированного угля.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.