Майхеп

діюча речовина: софосбувір / sofosbuvir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry® II Orange 85F530025: тальк; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172); спирт полівініловий, частково гідролізований; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид чорний (Е 172); макрогол.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, зі скошеними краями, з тисненням «SF400» з одного боку та «М» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV). Софосбувір.

Код АТХ J05A P08.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК-залежної РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 % інгібіторної концентрації (IC50) у межах 0,7−2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2, 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2−18‑разове зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89−99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. Дорослі. В об’єднаному аналізі 991 пацієнта, який приймав софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості через вірусологічну неефективність або раннє припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV > 1000 МО/мл. Після початкової стадії послідовності NS5B були доступні для 225 із 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію софосбувіром у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав < 1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (> 99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5-разову зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B – L159F і V321A – було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування з багатьох генотипів, у 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізолятах пацієнтів із цими замінами. До того ж, заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих знахідок невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Дорослі

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат лікування не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю будь-якого варіанта NS5B HCV на початку та результатами лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B (L159F і L320F), пов’язаних зі стійкістю до інших нуклеозидних інгібіторів. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії: ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Клінічні дослідження з участю пацієнтів із порушеннями функції нирок

Дослідження 0154 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали 24-тижневе лікування софосбувіром у комбінації з рибавірином 20 інфікованих ВГС генотипом 1 або 3 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які не потребували діалізу. Після лікування софосбувіром у дозі 200 мг або 400 мг у комбінації з рибавірином показник СВВ 12 у пацієнтів із ТСНН становив 40 % та 60 % відповідно. Безпека та ефективність лікування ледіпасвіром / софосбувіром протягом 12 тижнів 18 інфікованих ВГС генотипом 1 пацієнтів із ТСНН, які не потребували діалізу, теж проведено у дослідженні 0154. На початку дослідження у двох пацієнтів зафіксовано цироз і розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становила 24,9 мл/хв (у діапазоні 9,0 – 39,6). У 100 % (18 з 18) пацієнтів було досягнуто СВВ 12, що застосовували ледіпасвір / софосбувір.

Дослідження 4063 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали лікування комбінацією фіксованої дози ледіпасвіру і софосбувіру у 95 пацієнтів, інфікованих ВГС із ТСНН, які потребували діалізу. Частота СВВ для груп лікування ледіпасвіром / софосбувіром 8, 12 і 24 тижня становила 93 % (42/45), 100 % (31/31) і 79 % (15/19) відповідно. Із 7 пацієнтів, які не досягли СВВ 12, у жодного не було вірусологічної невдачі або рецидиву.

Дослідження 4062 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали 12-тижневе лікування комбінацією софосбувіру і велпатасвіру 59 інфікованих ВГС пацієнтів із ТСНН, які потребували діалізу. Загальний рівень СВВ становив 95 % (56/59): 3 пацієнти не досягли СВВ 12, в одного пацієнта після закінчення лікування софосбувіром із велпатасвіром стався рецидив.

Фармакокінетика

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (> 90 %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювали у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію у плазмі крові було виявлено через ~0,5−2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі крові було виявлено через 2−4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів із генотипами 1−6 інфекції HCV (n = 986) рівноважна AUC0-24 софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. У здорових добровольців (n = 284) AUC0-24 софосбувіру і GS‑331007 була на 57 % вищою і на 39 % нижчою відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Відповідно до умов дієти прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнював швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінювалася при вживанні їжі з високим вмістом жирів.

Розподіл

Софосбувір не є субстратом для транспортерів захоплення лікарських засобів у печінці, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, включаючи транспортери органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP або MATE1. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїнами плазми крові людини (дані ex vivo), і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1−20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми крові людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑софосбувіру у здорових добровольців відношення радіоактивності 14C крові до плазми крові становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCV in vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають приблизно за 4 % та > 90 % системної експозиції матеріалів, пов’язаних із препаратом (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру середнє загальне виведення дози становило більше 92 %, що складалося приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться із сечею, калом та повітрям, що видихається, відповідно. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася із сечею, становив GS‑331007 (78 %), тоді як софосбувір становив 3,5 %. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007, і більша його частина активно виділяється. В середньому кінцевий період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 годин відповідно.

Лінійність / нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових добровольців натще. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі доз від 200 до 400 мг.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі або раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19−75 років) вік не мав клінічного значущого ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях брали участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Рівень відповіді у групах лікування, який спостерігали у пацієнтів віком від 65 років, був таким самим, як і в молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування дози софосбувіру 400 мг дорослим пацієнтам, інфікованим HCV, із помірною і тяжкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 у дітей не досліджувалася.

Фармакокінетичний / фармакодинамічний зв’язок

Ефективність з точки зору швидкої вірусологічної відповіді виявилася пов’язаною з експозицією софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) при терапевтичній дозі 400 мг.

МайХеп застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) у дорослих.

Купити Майхеп Олл можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на Майхеп вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування софосбувіру у комбінації з іншими ППД (включаючи даклатасвір, симепревір і ледіпасвір) і супутнього застосування аміодарону та/або інших препаратів, які знижують частоту серцевих скорочень.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Як запобіжний засіб рекомендовано уникати застосування препарату МайХеп all під час вагітності.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату МайХеп дітям (віком < 18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

МайХеп має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами.

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевтичній дозі 1200мг, що призначалася для 59здорових добровольців. У процесі дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу, а побічні реакції були аналогічними за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С. Зберігати в недоступному для дітей місці.