Ларіам

Склад

діюча речовина: mefloquine;

1 таблетка містить мефлохіну 250 мг у вигляді 274,09 мг мефлохіну гідрохлориду

Допоміжні речовини: полоксамер 3800; целюлоза мікрокристалічна лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний кросповідон; кальцію амонію альгінат; тальк магнію стеарат.

Форма випуску

Таблетки (по 4 таблетки в блістері, по 2 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Циліндричні, плоскі з обох сторін таблетки від білого до майже білого кольору.

На таблетці по обидва боки нанесені дві взаємно перпендикулярні ризики, ділять таблетку на чотири частини. З одного боку таблетки в трьох частинах гравірування ROCHE, в четвертій частині - шестикутник (Гексагон).

Фармакодинаміка

Препарат Ларіам ефективний відносно збудників малярії, стійких до інших протималярійних препаратів, наприклад хлорохіну, прогуанілу, пириметаміну і комбінації піриметаміну із сульфаніламідами. Працівниками Державтоінспекції зафіксовано наявність резистентності P. falciparum до мефлохіну переважно в регіонах в Південно-Східній Азії, де існує резистентність до багатьох препаратів. У деяких регіонах спостерігалася перехресна резистентність між мефлохіном і галофантрина і мефлохіном і хініном.

Фармакокінетика

всмоктування

Біодоступність мефлохина після прийому внутрішньо не оцінювалася, оскільки внутрішньовенна форма випуску препарату відсутня. Біодоступність таблетованої форми становить понад 85% від такої при прийомі розчину всередину. Їжі істотно прискорює швидкість і ступінь всмоктування, збільшуючи біодоступність приблизно на 40%. Максимальні концентрації в плазмі крові досягається через 6-24 години (в середньому через 17 годин) після разового прийому препарату Ларіам. Максимальні концентрації в плазмі крові в мкг/л приблизно рівні прийнятій дозі в мг (наприклад, разовий прийом 1000 мг дає максимальну концентрацію близько 1000 мкг/л). Після прийому 250 мг один раз на тиждень рівноважні максимальні плазмові концентрації, рівні 1000-2000 мкг/л, досягаються через 7-10 тижнів.

розподіл

Обсяг розподілу мефлохіну у здорових дорослих становить приблизно 20 л/кг, що вказує на проникнення препарату в тканини. Мефлохин накопичується в еритроцитах, усередині яких знаходяться малярійні паразити, у концентраціях, приблизно вдвічі перевищують плазмові. Зв'язування препарату з білками становить близько 98%. Концентрація мефлохина в крові, становить 620 нг / мл, вважається за необхідне для досягнення 95% профілактичної ефективності.

метаболізм

Два метаболіти мефлохіну були визначені в людському організмі. Основний метаболіт - 2,8-біс-трифторметил-4-хінолінова карбоксікіслота, неактивний відносно P. falciparum. У дослідженні за участю здорових добровольців, основний метаболіт виникав в плазмі крові через 2-4 години після разового прийому препарату. Максимальні концентрації метаболіту в плазмі крові на 50% перевищують концентрації мефлохіну і досягаються через 2 тижні. Після цього зниження концентрацій основного метаболіту і мефлохіну в плазмі крові відбувається з однаковою швидкістю. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) основного метаболіту в 3-5 разів перевищує аналогічний показник вихідного препарату. Другий метаболіт, спирт, присутній в дуже малих кількостях.

Мефлохин метаболізується цитохромом Р450 ЗА4 до карбоксімефлохіну і гідроксімефлохіну. Таким чином, очікується, що лікарські засоби, які інгібують або індукують цитохром Р450, можуть впливати на метаболізм мефлохіну.

У дослідженнях in vitro було вивчено ефект мефлохіну на активність цитохрому Р450. Значення ІК _50, певні для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 і ЗА4 / 5, були вище 50 мкмоль. Значення ІК ₅₀ 30 ± 3 мкмоль і 38 ± 6 мкмоль були визначені для СYP 2D6 і 2В6 відповідно. При максимальній концентрації мефлохіну в плазмі крові близько 1 мкмоль (максимальна терапевтична концентрація 420 ± 141 нг / мл [11 ± 0,4 мкмоль]) пригнічення цих цитохромов малоймовірно під час лікування Ларіам.

висновок

У численних дослідженнях за участю здорових дорослих можна стверджувати, що період напіввиведення мефлохіну - 3 тижні (від 2 до 4 тижнів). Виводиться переважно з жовчю і калом. Загальний кліренс, основна частина якого припадає на печінковий, дорівнює приблизно 30 мл/хв. У добровольців виведення незміненого мефлохіну та його основного метаболіту з сечею становить близько 9% і 4% відповідно. Інші метаболіти в сечі не виявляються.

Лікування неускладненій малярії, викликаної штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів; P. vivax і малярії змішаної етіології. Існує сучасна клінічна практика лікування малярії, викликаної P. falciparum, із застосуванням комбінованої терапії.

Профілактика малярії рекомендується особам, які від'їжджають у небезпечні щодо малярії регіони, особливо регіони з високим ризиком інфікування штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів.

Невідкладна терапія (самодопомога): самостійно приймати як невідкладну терапію при підозрі на малярію, якщо звернутися за терміновою (протягом 24 годин) медичної допомоги немає можливості, або при відсутності препарату в даній місцевості.

Необхідно приділяти увагу офіційним рекомендаціям по лікуванню і існуючої інформації про резистентності збудників в географічних регіонах.

Гіперчутливість до мефлохіну, будь-яких компонентів препарату або близьких до нього препаратів (хініну, хінідину).

Гостра депресія або депресія в недавньому минулому, генералізовані тривожні стани, психози, суїцидальні думки, спроби самогубства, поведінка загрожує власної безпеки пацієнта, шизофренія, інші важкі психічні захворювання, судоми в анамнезі є протипоказанням для застосування препарату Ларіам з метою профілактики.

Комбіноване застосування з галофантрина, призначення галофантрина після лікування мефлохіном через можливу летальну пролонгації інтервалу QT. Відсутні дані про застосування препарату Ларіам після галофантрина.

Властивість звіробою індукувати ферменти може знижувати рівень мефлохина в плазмі крові, що призводить до зменшення ефекту препарату Ларіам. Тому одночасне застосування з екстрактами звіробою протипоказане.

Одночасне застосування мефлохіну рифампіцин необхідно обмежити невідкладними станами, оскільки одночасне застосування рифампіцину та препарату Ларіам призводить до зниження ефекту останнього.

Важка печінкова недостатність.

Малярійна гемоглобинурия.

Всередину, таблетки слід ковтати цілими, після їди, запиваючи великою кількістю води (не менше 200 мл). Мефлохин має гіркий і злегка пекучий смак. Для дітей або осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна подрібнити та розчинити в невеликій кількості води, молока або іншої рідини. Попередньо таблетки не слід виймати з блістера і тримати деякий час без блістери, оскільки вони чутливі до вологи.

профілактика

Рекомендована профілактична доза Ларіам становить близько 5 мг/кг / тиждень. Дорослим і дітям з масою тіла понад 45 кг - 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Ларіам) 1 раз на тиждень. Дорослим і дітям з масою тіла 30-45 кг призначають ¾ таблетки 1 раз в тиждень, 20-30 кг - ½ таблетки, 10-20 кг - ¼ таблетки, 5-10 кг - ^_1/8 таблетки (приблизний розрахунок - 5 мг/кг). Точну дозу для дітей з масою тіла менше 10 кг рекомендується готувати та призначати тільки лікарем в умовах медичного закладу).

Щотижневі дози Ларіам слід приймати регулярно і завжди в той же день тижня, переважно після їжі. Перший раз препарат слід прийняти не менше ніж за тиждень до прибуття в ендемічний щодо малярії регіон.

Досвід застосування препарату Ларіам новонародженим у віці до 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений. У таких випадках дозу для дітей визначають шляхом екстраполяції рекомендованої дози для дорослих.

Дозування в особливих випадках

У разі, коли про подорож в регіони з високим ризиком інфекції не було відомо заздалегідь і профілактика за тиждень до подорожі в ендемічні зони неможлива, необхідно призначити ударну дозу препарату. У таких випадках доза препарату становить 1 щотижневу дозу на добу 3 дні підряд, а потім - по 1 звичайній дозі в тиждень.

Застосування ударної дози може бути пов'язано з посиленням побічних ефектів препарату.

Якщо пацієнт приймає препарат Ларіам вперше або приймає інші лікарські засоби, бажано починати профілактику за 3 тижні до від'їзду, щоб переконатися в задовільній переносимості одночасно прийнятих препаратів і зробити можливим застосування альтернативних засобів при необхідності.

Щоб зменшити ризик захворювання малярією після виїзду з ендемічного регіону, профілактику продовжують ще протягом 4 тижнів для підтримки терапевтично ефективних рівнів препарату в плазмі крові.

При недостатності профілактики препаратом Ларіам лікар повинен зважити доцільність застосування антималярійних засобів для лікування ..

Досвід застосування препарату Ларіам немовлятам молодше 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Досвіду застосування сумарних доз, що перевищують 6 таблеток, у пацієнтів з дуже великою надлишковою масою тіла немає.

Дозування в особливих випадках

Для осіб зі зниженим імунітетом, наприклад для жителів ендемічних з малярії регіонів, може виявитися достатньою менша сумарна доза.

Якщо протягом 30 хвилин після прийому препарату у хворого виникло блювання, слід повторно прийняти повну дозу препарату Ларіам. Якщо блювота виникає через 30-60 хвилин після прийому, додатково призначають половину дози.

Після лікування малярії, викликаної P. vivax, для усунення печінкових форм плазмодіїв показана профілактика рецидивів препаратами, є похідними 8-амінохіноліну (наприклад, примахин).

Якщо повний курс лікування Ларіам через 48-72 години не приводить до поліпшення стану хворого, необхідно вирішити питання про призначення іншого засобу. Якщо під час профілактики, проведеної за допомогою препарату Ларіам, розвивається малярія, лікар повинен ретельно продумати, який препарат вибрати для терапії.

При тяжкій гострій малярії препарат Ларіам можна призначати після початкового внутрішньовенного курсу терапії хініном тривалістю не менше 2-3 днів. Більшість лікарських взаємодій, що призводять до розвитку побічних реакцій, можна запобігти, якщо приймати препарат Ларіам не раніше ніж через 12:00 після введення останньої дози хініну.

У регіонах з полірезистентними збудниками малярії може бути доцільним початкове лікування артемізиніном або його похідними, за яким продовжується, по можливості, терапія препаратом Ларіам.

Самостійна невідкладна терапія

Препарат Ларіам можна застосовувати для самостійної невідкладної допомоги, коли швидка медична допомога неможлива протягом 24 годин після виникнення симптомів. Початкова доза Ларіам для хворих з масою тіла 45 кг і більше становить 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Якщо медична допомога продовжує залишатися недоступною протягом 24 годин і відсутні важкі побічні реакції, то через 6-8 годин можна прийняти другу частину сумарної терапевтичної дози 500 мг (для хворих з масою тіла 45 кг і більше - 2 таблетки). Хворі з масою тіла більше 60 кг через 6-8 годин після повторного прийому повинні прийняти ще одну таблетку.

Для підтвердження або виключення можливого діагнозу хворим слід рекомендувати звертатися до лікаря навіть у тому випадку, коли після самостійного лікування вони відчувають себе повністю здоровими.

симптоми

При передозуванні препарату Ларіам можуть виникнути симптоми, зазначені в розділі «Побічні реакції», однак більш виражені.

лікування

При необхідності проводять симптоматичні та підтримуючі заходи. Специфічного антидоту немає. Необхідно контролювати функцію серця (ЕКГ по можливості) і нервово-психічний статус не менше 24 годин. Надати симптоматичне і інтенсивне підтримуючу терапію, особливо при серцево-судинних розладах.

При застосуванні препарату Ларіам в дозах, призначають для лікування гострої малярії, можливе виникнення побічних реакцій, подібні симптомів основного захворювання. Найбільш поширені побічні реакції при профілактиці мефлохіном (нудота, блювота, запаморочення), як правило, легкого ступеня тяжкості, і вони можуть зменшуватися при тривалому застосуванні, не дивлячись на зростання рівня препарату в плазмі крові.

При застосуванні з метою профілактики профіль побічних дій препарату Ларіам характеризується домінуванням реакцій з боку психіки та нервової системи.

Систематичний огляд, опублікований в 2009 році, містив результати подвійного сліпого, рандомізованого дослідження, за оцінкою застосування мефлохіну з метою профілактики у не-імунізованих подорожуючих і включало 976 пацієнтів (483 з них отримували мефлохин, а 493 - атоваквон-прогуаніл). З боку психіки та нервової системи, в 28,8% пацієнтів (139 з 483) спостерігалися побічні реакції, пов'язані з лікуванням мефлохіном, в порівнянні з 14% пацієнтів (69 з 493), які отримували атоваквон-прогуаніл. В інших групах не було зареєстровано серйозних побічних реакцій.

За результатами систематичного огляду були зареєстровані такі побічні явища, пов'язані із застосуванням досліджуваного препарату (середня тривалість лікування + стандартне відхилення склало 53 ± 16 днів):

Неврологічні та психічні розлади: незвичайні та яскраві сновидіння, безсоння, запаморочення, або вертиго, порушення зору, тривожність, депресія, головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, біль в животі, виразки ротової порожнини, блювота.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж.

За результатами систематичного огляду були зареєстровані такі побічні явища, обмежували лікування, пов'язані із застосуванням досліджуваного препарату (середня тривалість лікування + стандартне відхилення склало 53 ± 16 днів):

Неврологічні та психічні розлади: безсоння, тривожність, незвичайні та яскраві сновидіння, запаморочення або вертиго, депресія, порушення зору, порушення концентрації, головний біль.

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували відсутність гемолізу, пов'язаного з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Побічні ефекти, що спостерігалися в післяреєстраційному період

Побічні реакції перераховані згідно з термінологією Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів. Частота визначена наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - тромбоцитопенія нечасто - лейкопенія, лейкоцитоз; частота невідома - агранулоцитоз і апластична анемія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто - анорексія.

Психічні розлади: дуже часто - порушення сну (безсоння, незвичайні сновидіння); часто - збудження, неспокій, тривожність, депресія, агресивність, зміна настрою, панічні атаки, сплутаність свідомості, галюцинації, біполярні розлади, психотичні реакції, включаючи марення, деперсоналізацію і манію, параноя. Повідомлялося, що ці симптоми рідко зберігалися довго після скасування мефлохина.

Були зареєстровані окремі випадки суїцидальних думок і суїциду, спроб самогубства і поведінки, загрожувала власної безпеки пацієнта.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, порушення рівноваги, головний біль, сонливість часто - втрата свідомості, порушення пам'яті, чутливі та рухові нейропатії (включаючи парестезії, тремор, атаксія), судоми нечасто - енцефалопатія.

З боку органу зору: часто - порушення зору; частота невідома - нечітке зір, катаракта, ураження сітківки та невропатія зорового нерва, можуть розвинутися в латентній формі протягом або після завершення лікування.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто - вертиго; часто - зниження слуху, вестибулярні порушення, включаючи дзвін у вухах.

З боку серця: часто - тахікардія, серцебиття, брадикардія, порушення серцевого ритму, екстрасистолія, інші минущі порушення серцевої провідності нечасто - блокада.

Судинні розлади: часто - циркуляторні порушення (артеріальна гіпотензія, гіпертензія, гіперемія).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - задишка; дуже рідко - пневмонія, пневмоніт, можливо алергічної етіології.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, діарея, біль в животі, блювота часто - диспепсія.

З боку травної системи: частота невідома - порушення функції печінки, пов'язані із застосуванням лікарського засобу - від безсимптомного транзиторного підвищення рівня трансаміназ до печінкової недостатності, гепатит, жовтяниця.

З боку імунної системи: частота невідома - реакції гіперчутливості від порушень з боку шкіри легкого ступеня до анафілаксії.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - висип, висип, еритема, кропив'янка, свербіж, алопеція, гіпергідроз; нечасто - мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - м'язова слабкість, судоми в м'язах, біль у м'язах, біль у суглобах.

Лабораторні дослідження: часто - транзиторне підвищення рівня трансаміназ.

Загальні порушення: часто - набряки, біль у грудній клітці, астенія, нездужання, стомлюваність, озноб, підвищення температури.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

При призначенні мефлохіну в дозах, в 5-20 разів перевищують терапевтичні дози для людини, препарат надавав тератогенну дію у мишей і щурів і ембріотоксичну дію у кроликів. Однак досвід клінічного застосування препарату Ларіам не виявив ніяких ембріотоксичних або тератогенних ефектів, хоча контрольовані клінічні дослідження відсутні. Тому препарат Ларіам призначають протягом вагітності лише за крайньої необхідності. Жінкам репродуктивного віку слід призначати лікування тільки за умови застосування надійних методів контрацепції протягом усього часу профілактики малярії препаратом Ларіам і протягом 3 місяців після прийому останньої дози. Однак при виникненні вагітності на фоні хіміопрофілактики малярії препаратом Ларіам показань до її переривання немає.

Годування грудьми

Мефлохин проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Оскільки його ефекти в такому випадку невідомі, жінки не повинні годувати груддю під час застосування препарату Ларіам.

Діти

Досвід застосування препарату Ларіам для лікування дітей віком до 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

В період лікування особам, які відчувають запаморочення, втрату рівноваги або інші порушення з боку центральної або периферичної нервової системи, слід бути особливо обережними під час керування автотранспортом, пілотування літаків, роботи з механізмами, дайвінгу та іншої діяльності, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкої психомоторної реакції .

У рідкісних випадках запаморочення або вертиго і втрата рівноваги може спостерігатися протягом декількох місяців після припинення лікування.

Мефлохин значній мірі метаболізується в печінці. Дослідження in vitro гепатоцитів і мікросом людини показали, що CYP3A4 є основним изоформой, залученої в метаболізм, де основними метаболітами мефлохина є карбоксімефлохін і гідроксімефлохін. Фракційний метаболізм мефлохіну за допомогою CYP3A4 призводить до численних взаємодій з іншими лікарськими засобами, що впливають на метаболізм мефлохіну і метаболізм ліків, що застосовуються одночасно з мефлохіном. Субстрати CYP3A4 часто також субстратами Р-глікопротеїну.

Одночасний прийом препарату Ларіам і інших хімічно близьких сполук (хініну, хінідину і хлорохіну) може викликати зміни ЕКГ і збільшити ризик судом. Застосування галофантрина разом з препаратом Ларіам для профілактики або лікування малярії або протягом 15 тижнів після застосування його останньої дози призводить до істотного подовження інтервалу QTc. Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики або лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після застосування останньої дози препарату Ларіам через збільшення плазмових концентрацій і періоду напіввиведення останнього при одночасному застосуванні з кетоконазолом. При терапії тільки мефлохіном клінічно значущого подовження QТс не спостерігається.

Одночасний прийом інших препаратів, що впливають на серцеву провідність (антиаритмічних засобів, бета-блокаторів, антагоністів кальцію, антигістамінних засобів, зокрема Н ₁ -гістамінових блокаторів, трициклічних антидепресантів і фенотіазинів), теоретично також може грати роль у продовженні інтервалу QТс. Немає даних, впливає одночасний прийом мефлохіну і зазначених засобів на серцеву функцію.

Препарат Ларіам може зменшувати ефективність одночасно застосовуваних протисудомних препаратів (вальпроєвоїкислоти, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), знижуючи їх концентрацію в плазмі крові. У деяких випадках може знадобитися коригування дози протисудомних препаратів.

Препарат Ларіам може знижувати імуногенність пероральних живих черевнотифозних вакцин при одночасному прийомі, тому вакцинацію живими ослабленими вакцинами потрібно завершити не менше ніж за 3 дні до першого прийому препарату Ларіам.

У дослідженнях взаємодії у здорових добровольців при одночасному призначенні препарату Ларіам (разова пероральна доза 500 мг) і кетоконазол (добова доза 400 мг протягом 10 днів) спостерігалося збільшення максимального рівня мефлохина в плазмі крові з 345,1 ± 43,2 нг / мл до 567,7 ± 88,7 нг / мл. При одночасному призначенні препарату Ларіам (разова пероральна доза 500 мг) і рифампіцину (добова доза 600 мг протягом 7 днів) також спостерігалося зменшення максимального рівня мефлохина в плазмі крові у здорових добровольців з 855,6 ± 168 нг / мл до 695,7 ± 56,6 нг / мл.

При одночасному призначенні препарату Ларіам 250 мг щодня і щотижня і ритонавіру 400 мг щодня (протягом 6 днів) у здорових добровольців спостерігалося зниження концентрації ритонавіру в плазмі крові більш ніж на 30% в порівнянні з лікуванням без препарату Ларіам. Навпаки, призначення ритонавіру мало незначний вплив на концентрацію препарату Ларіам в плазмі крові.

Два феномена можливі в результаті інгібування або індукції метаболізму ферментів Р450 ЗА4. Мефлохин незначно пригнічує ферментну активність CYP2D6 і CYР2B6 (ІК _50> 30 мкмоль) in vitro, але не пригнічує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A4 / 5 в мікросомах печінки людини. Інгібування ізоензіма CYP3A4 може впливати на фармакокінетику або метаболізм мефлохіну, що призводить до підвищення концентрації мефлохіну в плазмі крові та підвищення ризику побічних реакцій.

Малоймовірно, що пригнічуючий ефект терапевтичних доз препарату Ларіам на ферменти цитохрому Р450 має клінічне значення. Однак ці ефекти слід враховувати при призначенні високих доз препарату Ларіам або комбінації з потужними інгібіторами CYP450. Тому слід з обережністю застосовувати мефлохин одночасно з інгібіторами CYP3A4. Подібним чином, індуктори ізоензимів CYP3A4 можуть змінювати фармакокінетику / метаболізм мефлохіну, що призведе до зменшення концентрації мефлохіну в плазмі крові.

Дослідження in vitro показали, що мефлохин є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну. У зв'язку з цим можуть виникати взаємодії з лікарськими засобами, які є субстратами або модифікують експресію даного переносника. Клінічне значення цих взаємодій нині невідомо.

Інші лікарські взаємодії препарату Ларіам невідомі. Однак особи, які виїжджають в ендемічний регіон і одержують інші препарати, зокрема антикоагулянти або протидіабетичні засоби, перед від'їздом повинні пройти медичний огляд.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Термін придатності - 3 роки.