Лариам

Состав

действующее вещество: mefloquine;

1 таблетка содержит мефлохина 250 мг в виде 274,09 мг мефлохина гидрохлорида

Вспомогательные вещества: полоксамер 3800; целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, крахмал кукурузный кросповидон; кальция аммония альгинат; тальк магния стеарат.

Форма выпуска

Таблетки (по 4 таблетки в блистере, по 2 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки от белого до почти белого цвета.

На таблетке с обеих сторон нанесены две взаимно перпендикулярные риски, делят таблетку на четыре части. С одной стороны таблетки в трех частях гравировка ROCHE, в четвертой части - шестиугольник (гексагон).

Фармакодинамика

Препарат Лариам эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийных препаратов, например хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфаниламидами. Зафиксировано наличие резистентности P. falciparum к мефлохина преимущественно в регионах в Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрина и мефлохином и хинином.

Фармакокинетика

Всасывания

Биодоступность мефлохина после приема внутренне не оценивалась, поскольку внутривенная форма выпуска препарата отсутствует. Биодоступность таблетированной формы составляет более 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Еды существенно ускоряет скорость и степень всасывания, увеличивая биодоступность примерно на 40%. Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 6-24 часа (в среднем через 17 часов) после разового приема препарата Лариам. Максимальные концентрации в плазме крови в мкг / л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг / л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесные максимальные плазменные концентрации, равные 1000-2000 мкг / л, достигаются через 7-10 недель.

Распределение

Объем распределения мефлохина у здоровых взрослых составляет примерно 20 л / кг, что указывает на проникновение препарата в ткани. Мефлохин накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышают плазменные. Связывание препарата с белками составляет около 98%. Концентрация мефлохина в крови, составляет 620 нг / мл, считается необходимым для достижения 95% профилактической эффективности.

Метаболизм

Два метаболиты мефлохина были определены в человеческом организме. Основной метаболит - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновые карбоксикислота, неактивен в отношении P. falciparum. В исследовании с участием здоровых добровольцев, основной метаболит возникал в плазме крови через 2-4 часа после разового приема препарата. Максимальные концентрации метаболита в плазме крови на 50% превышают концентрации мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель исходного препарата. Второй метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Мефлохин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 к карбоксимефлохину и гидроксимефлохину. Таким образом, ожидается, что лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют цитохром Р450, могут влиять на метаболизм мефлохина.

В исследованиях in vitro был изучен эффект мефлохина на активность цитохрома Р450. Значение ИК₅₀, определенные для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 и ЗА4 / 5, были выше 50 мкмоль. Значение ИК₅₀ 30 ± 3 мкмоль и 38 ± 6 мкмоль были определены для СYP 2D6 и 2В6 соответственно. При максимальной концентрации мефлохина в плазме крови около 1 мкмоль (максимальная терапевтическая концентрация 420 ± 141 нг / мл [1,1 ± 0,4 мкмоль]) угнетение этих цитохромов маловероятно во время лечения Лариам.

Вывод

В многочисленных исследованиях с участием здоровых взрослых установлено, что период полувыведения мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель). Выводится преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночный, равен примерно 30 мл / мин. У добровольцев вывода неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Лечение неосложненной малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийных препаратов; P. vivax и малярии смешанной этиологии. Существует современная клиническая практика лечения малярии, вызванной P. falciparum, с применением комбинированной терапии.

Профилактика малярии рекомендуется лицам, отъезжающим в опасные по малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийных препаратов.

Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельно принимать как неотложную терапию при подозрении на малярию, если обратиться за срочной (в течение 24 часов) медицинской помощи нет возможности, или при отсутствии препарата в данной местности.

Необходимо уделять внимание официальным рекомендациям по лечению и существующей информации о резистентности возбудителей в географических регионах.

Гиперчувствительность к мефлохина, любых компонентов препарата или близких к нему препаратов (хинина, хинидина).

Острая депрессия или депрессия в недавнем прошлом, генерализованные тревожные состояния, психозы, суицидальные мысли, попытки самоубийства, поведение угрожает собственной безопасности пациента, шизофрения, другие тяжелые психические заболевания, судороги в анамнезе является противопоказанием для применения препарата Лариам с целью профилактики.

Комбинированное применение с галофантрина, назначение галофантрина после лечения мефлохином из-за возможной летальную пролонгации интервала QT. Отсутствуют данные о применении препарата Лариам после галофантрина.

Свойство зверобоя индуцировать ферменты может снижать уровень мефлохина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффекта препарата Лариам. Поэтому одновременное применение с экстрактами зверобоя противопоказано.

Одновременное применение мефлохина рифампицин необходимо ограничить неотложными состояниями, так как одновременное применение рифампицина и препарата Лариам приводит к снижению эффекта последнего.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Малярийная гемоглобинурия.

Внутрь, таблетки следует глотать целиком, после еды, запивая большим количеством воды (не менее 200 мл). Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Для детей или лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка. Предварительно таблетки не следует вынимать из блистера и держать некоторое время без блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Рекомендуемая профилактическая доза Лариам составляет около 5 мг / кг / нед. Взрослым и детям с массой тела более 45 кг - 5 мг / кг (250 мг, 1 таблетка Лариам) 1 раз в неделю. Взрослым и детям с массой тела 30-45 кг назначают ¾ таблетки 1 раз в неделю, 20-30 кг - ½ таблетки, 10-20 кг - ¼ таблетки, 5-10 кг -¹ /₈ таблетки (примерный расчет - 5 мг / кг). Точную дозу для детей с массой тела менее 10 кг рекомендуется готовить и назначать только врачом в условиях медицинского учреждения).

Еженедельные дозы Лариам следует принимать регулярно и всегда в тот же день недели, преимущественно после еды. Первый раз препарат следует принять не менее чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион.

Опыт применения препарата Лариам новорожденным в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен. В таких случаях дозу для детей определяют путем экстраполяции рекомендованной дозы для взрослых.

Дозирование в особых случаях

В случае, когда о путешествии в регионы с высоким риском инфекции не было известно заранее и профилактика за неделю до путешествия в эндемичные зоны невозможна, необходимо назначить ударную дозу препарата. В таких случаях доза препарата составляет 1 еженедельную дозу в сутки 3 дня подряд, а затем - по 1 обычной дозе в неделю.

Применение ударной дозы может быть связано с усилением побочных эффектов препарата.

Если пациент принимает препарат Лариам впервые или принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 3 недели до отъезда, чтобы убедиться в удовлетворительной переносимости одновременно принимаемых препаратов и сделать возможным применение альтернативных средств при необходимости.

Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель для поддержания терапевтически эффективных уровней препарата в плазме крови.

При недостаточности профилактики препаратом Лариам врач должен взвесить целесообразность применения антималярийных средств для лечения..

Опыт применения препарата Лариам младенцам младше 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у пациентов с очень большой избыточной массой тела нет.

Дозирование в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, например для жителей эндемичных по малярии регионов, может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в течение 30 минут после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу препарата Лариам. Если рвота возникает через 30-60 минут после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов препаратами, являются производными 8-аминохинолина (например, примахин).

Если полный курс лечения Лариам через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если во время профилактики, проводимой с помощью препарата Лариам, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии.

При тяжелой острой малярии препарат Лариам можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных реакций, можно предотвратить, если принимать препарат Лариам не ранее чем через 12:00 после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия препаратом Лариам.

Самостоятельная неотложная терапия

Препарат Лариам можно применять для самостоятельной неотложной помощи, когда скорая медицинская помощь невозможна в течение 24 часов после возникновения симптомов. Начальная доза Лариам для больных с массой тела 45 кг и более составляет 15 мг / кг (3 таблетки, 750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 часов и отсутствуют тяжелые побочные реакции, то через 6-8 часов можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы 500 мг (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 часов после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения возможного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, когда после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью здоровыми.

Симптомы

При передозировке препарата Лариам могут возникнуть симптомы, указанные в разделе «Побочные реакции», однако более выражены.

Лечение

При необходимости проводят симптоматические и поддерживающие мероприятия. Специфического антидота нет. Необходимо контролировать функцию сердца (ЭКГ по возможности) и нервно-психический статус не менее 24 часов. Предоставить симптоматическое и интенсивное поддерживающее лечение, особенно при сердечно-сосудистых расстройствах.

При применении препарата Лариам в дозах, назначают для лечения острой малярии, возможно возникновение побочных реакций, подобные симптомов основного заболевания. Наиболее распространенные побочные реакции при профилактике мефлохином (тошнота, рвота, головокружение), как правило, легкой степени тяжести, и они могут уменьшаться при длительном применении, несмотря на рост уровня препарата в плазме крови.

При применении с целью профилактики профиль побочных действий препарата Лариам характеризуется доминированием реакций со стороны психики и нервной системы.

Систематический обзор, опубликованный в 2009 году, содержал результаты двойного слепого, рандомизированного исследования, по оценке применения мефлохина с целью профилактики у не-иммунизированных путешествующих и включало 976 пациентов (483 из них получали мефлохин, а 493 - атоваквон-прогуанил). Со стороны психики и нервной системы, в 28,8% пациентов (139 из 483) наблюдались побочные реакции, связанные с лечением мефлохином, по сравнению с 14% пациентов (69 из 493), которые получали атоваквон-прогуанил. В других группах не было зарегистрировано серьезных побочных реакций.

По результатам систематического обзора были зарегистрированы такие побочные явления, связанные с применением исследуемого препарата (средняя продолжительность лечения + стандартное отклонение составило 53 ± 16 дней):

Неврологические и психические расстройства: необычные и яркие сновидения, бессонница, головокружение, или вертиго, нарушение зрения, тревожность, депрессия, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, язвы ротовой полости, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд.

По результатам систематического обзора были зарегистрированы такие побочные явления, ограничивали лечения, связанные с применением исследуемого препарата (средняя продолжительность лечения + стандартное отклонение составило 53 ± 16 дней):

Неврологические и психические расстройства: бессонница, тревожность, необычные и яркие сновидения, головокружение или вертиго, депрессия, нарушение зрения, нарушение концентрации, головную боль.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали отсутствие гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в пострегистрационный период

Побочные реакции перечислены согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1 / 1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения нечасто - лейкопения, лейкоцитоз; частота неизвестна - агранулоцитоз и апластическая анемия.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - анорексия.

Психические расстройства: очень часто - нарушение сна (бессонница, необычные сновидения); часто - возбуждение, беспокойство, тревожность, депрессия, агрессивность, изменение настроения, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бред, деперсонализацию и манию, паранойя. Сообщалось, что эти симптомы редко сохранялись долго после отмены мефлохина.

Были зарегистрированы отдельные случаи суицидальных мыслей и суицида, попыток самоубийства и поведения, угрожала собственной безопасности пациента.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость часто - потеря сознания, нарушение памяти, чувствительные и двигательные нейропатии (включая парестезии, тремор, атаксии), судороги нечасто - энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения; частота неизвестна - нечеткое зрение, катаракта, поражение сетчатки и невропатия зрительного нерва, могут развиться в латентной форме в течение или после завершения лечения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго; часто - снижение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах.

Со стороны сердца: часто - тахикардия, сердцебиение, брадикардия, нарушение сердечного ритма, экстрасистолия, другие преходящие нарушения сердечной проводимости нечасто - блокада.

Сосудистые расстройства: часто - циркуляторные нарушения (артериальная гипотензия, гипертензия, гиперемия).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка; очень редко - пневмония, пневмонит, возможно аллергической этиологии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота часто - диспепсия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - нарушение функции печени, связанные с применением лекарственного средства - от бессимптомного транзиторного повышения уровня трансаминаз к печеночной недостаточности, гепатит, желтуха.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности от нарушений со стороны кожи легкой степени до анафилаксии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, сыпь, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз; нечасто - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость, судороги в мышцах, миалгия, артралгия.

Лабораторные исследования: часто - транзиторное повышение уровня трансаминаз.

Общие нарушения: часто - отеки, боль в грудной клетке, астения, недомогание, утомляемость, озноб, повышение температуры.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

При назначении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические дозы для человека, препарат оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения препарата Лариам не выявил никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов, хотя контролируемые клинические исследования отсутствуют. Поэтому препарат Лариам назначают в течение беременности только по крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежных методов контрацепции в течение всего времени профилактики малярии препаратом Лариам и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Однако при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Лариам показаний к ее прерыванию нет.

Кормление грудью

Мефлохин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Поскольку его эффекты в таком случае неизвестные, женщины не должны кормить грудью во время применения препарата Лариам.

Дети

Опыт применения препарата Лариам для лечения детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения лицам, испытывающим головокружение, потерю равновесия или другие нарушения со стороны центральной или периферической нервной системы, следует быть особенно осторожными во время управления автотранспортом, пилотирование самолетов, работы с механизмами, дайвинга и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции.

В редких случаях головокружение или вертиго и потеря равновесия может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Мефлохин значительной степени метаболизируется в печени. Исследования in vitro гепатоцитов и микросом человека показали, что CYP3A4 является основным изоформой, вовлеченной в метаболизм, где основными метаболитами мефлохина является карбоксимефлохин и гидроксимефлохин. Фракционный метаболизм мефлохина с помощью CYP3A4 приводит к многочисленным взаимодействий с другими лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мефлохина и метаболизм лекарств, применяемых одновременно с мефлохином. Субстраты CYP3A4 часто также субстратами Р-гликопротеина.

Одновременный прием препарата Лариам и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвать изменения ЭКГ и увеличить риск судорог. Применение галофантрина вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы приводит к существенному удлинению интервала QTc. Также есть риск удлинения интервала QTc при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы препарата Лариам через увеличение плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при одновременном применении с кетоконазолом. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QТс не наблюдается.

Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-блокаторов, антагонистов кальция, антигистаминных средств, в частности Н₁ -гистаминовых блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), теоретически также может играть роль в продлении интервала QТс. Нет данных, влияет одновременный прием мефлохина и указанных средств на сердечную функцию.

Препарат Лариам может уменьшать эффективность одновременно применяемых противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться корректировка дозы противосудорожных препаратов.

Препарат Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не менее чем за 3 дня до первого приема препарата Лариам.

В исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев при одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и кетоконазол (суточная доза 400 мг в течение 10 дней) наблюдалось увеличение максимального уровня мефлохина в плазме крови с 345,1 ± 43,2 нг / мл до 567,7 ± 88,7 нг / мл. При одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и рифампицина (суточная доза 600 мг в течение 7 дней) также наблюдалось уменьшение максимального уровня мефлохина в плазме крови у здоровых добровольцев с 855,6 ± 168 нг / мл до 695,7 ± 56,6 нг / мл.

При одновременном назначении препарата Лариам 250 мг ежедневно и еженедельно и ритонавира 400 мг ежедневно (в течение 6 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение концентрации ритонавира в плазме крови более чем на 30% по сравнению с лечением без препарата Лариам. Напротив, назначение ритонавира имело незначительное влияние на концентрацию препарата Лариам в плазме крови.

Два феномена возможны в результате ингибирования или индукции метаболизма ферментов цитохрома Р450 ЗА4. Мефлохин незначительно подавляет ферментную активность CYP2D6 и CYР2B6 (ИК₅₀ > 30 мкмоль) in vitro, но не подавляет CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 / 5 в микросомах печени человека. Ингибирование изоэнзима CYP3A4 может влиять на фармакокинетику или метаболизм мефлохина, что приводит к повышению концентрации мефлохина в плазме крови и повышение риска побочных реакций.

Маловероятно, что угнетающий эффект терапевтических доз препарата Лариам на ферменты цитохрома Р450 имеет клиническое значение. Однако эти эффекты следует учитывать при назначении высоких доз препарата Лариам или комбинации с мощными ингибиторами CYP450. Поэтому следует с осторожностью применять мефлохин одновременно с ингибиторами CYP3A4. Подобным образом, индукторы изоэнзимов CYP3A4 могут изменять фармакокинетику / метаболизм мефлохина, что приведет к уменьшению концентрации мефлохина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В связи с этим могут возникать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами или модифицируют экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий в настоящее время неизвестно.

Другие лекарственные взаимодействия препарата Лариам неизвестны. Однако лица, уезжающих в эндемичный регион и получают другие препараты, в частности антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинский осмотр.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Срок годности - 3 года.