Лансурф

Склад

тріфлурідін - 20 мг

Tïpiracïl - 8,19 мг

Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний (кукурудзяний), стеаринова кислота.
Плівкова оболонка для таблеток по 20 мг / 8,19 мг гіпромелоза, макрогол (8000), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е172), магнію стеарат.
Чорнило сірого кольору для нанесення маркування: шелак, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е 171), індигокармін алюмінієвий лак (Е 132), віск карнаубський, тальк.

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг + 8,19 мг блістер, № 10, 20, 60

Фармакодинаміка

Механізм дії . До складу Лансурфа входить антинеопластичну тімідіновій аналог нуклеозиду - тріфлурідін і інгібітор тимідинфосфорилази (TPase) - тіпірацілу гідрохлорид в молярному співвідношенні 1: 0,5 (масове співвідношення 1: 0,471). Після проникнення в ракові клітини тріфлурідін фосфорилируется тимідинкіназою, потім метаболізується в клітинах в субстрат дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) і вбудовується безпосередньо в ДНК, таким чином порушує функцію ДНК і запобігає проліферації клітин. Однак після перорального застосування тріфлурідін швидко розпадається під дією тимідинфосфорилази та швидко метаболізується. Через це до складу препарату були включені інгібітор тимідинфосфорилази, тіпірацілу гідрохлорид.

В ході доклінічних досліджень комбінація тріфлурідіну і тіпірацілу гідрохлориду продемонструвала протипухлинну дію по відношенню до клітинних ліній колоректального раку, як чутливих до 5-фторурацилу (5-FU), так і стійких до нього. Цитотоксичну дію комбінації тріфлурідіну і тіпірацілу гідрохлориду по відношенню до декількох ксенотрансплантатов пухлини людини має високий рівень кореляції з кількістю тріфлурідіну, вбудованого в ДНК. Це дозволяє зробити висновок, що це і є основний механізм дії.

Фармакокінетика

Розподіл. Зв'язування тріфлурідіна з білками плазми становило понад 96%, при цьому тріфлурідін зв'язувався головним чином з альбуміном сироватки крові людини. Зв'язування тіпірацілу гідрохлориду з білками плазми становило менше 8%. Після одноразового застосування Лансурфа (35 мг / м 2) у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами уявний об'єм розподілу (V d / F) тріфлурідіну і тіпірацілу гідрохлориду становив 21 л і 333 л відповідно.

Метаболізм. В процесі метаболізму тріфлурідін головним чином виводився за допомогою тимідинфосфорилази, формуючи неактивний метаболіт, 5 [трифторметил] урацил. Абсорбований тріфлурідін метаболізувався і виділявся з сечею у вигляді ізомерів 5- [трифторметил] урацила і глюкуронида тріфлурідіну. Також були виявлені інші незначні метаболіти, 5-карбоксіураціл і 5-карбокси-2'-дезоксіурідіна, але їх рівень в плазмі та сечі був дуже низьким або остаточним. Тіпірацілу гідрохлорид НЕ метаболізувався у фракції S9 печінки людини або в заморожених гепатоцитах людини. Тіпірацілу гідрохлорид був основним компонентом, а 6-гідроксіметілураціл був основним метаболітом у плазмі крові, сечі та фекаліях людини.

Висновок. Після багаторазового застосування Лансурфа в рекомендованій дозі та схемі лікування середній T ½ тріфлурідіну в День 1 Курсу 1 та 12 день Курсу 1 становив 1,4 і 2,1 год відповідно. Середні показники T ½ для тіпірацілу гідрохлориду в 1 день Курсу 1 та 12 день Курсу 1 становили 2,1 і 2,4 год відповідно. Після одноразового застосування Лансурфа (35 мг / м 2) у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показники кліренсу при пероральному прийомі (CL / F) для тріфлурідіну і тіпірацілу гідрохлориду становили 10,5 і 109 л / ч відповідно. Після одноразового прийому всередину Лансурфа з [14С] -тріфлурідіном загальна кумулятивна екскреція радіоактивного речовини становила 60% прийнятої дози. Велика частина радіоактивної речовини виводилася із сечею (55% дози) протягом 24 год, а висновок з фекаліями та повітрям, що видихається, становило менше 3% в обох випадках. Після одноразового прийому всередину Лансурфа з [14 С] -тіпірацілу гідрохлорид кількість виведеної радіоактивної речовини становила 77% прийнятої дози, 27% якої виводилися з сечею і 50% з калом.

Лансурф показаний для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним колоректальний рак, раніше проходили лікування або яким не показано застосування наявних видів терапії, в тому числі хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксалиплатина і іринотекану, а також застосування анти-VEGF і анти-EGFR засобів.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Лансурф повинен призначатися лікарями, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.

Спосіб застосування . Лансурф призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати протягом 1 год після закінчення ранкового або вечірнього прийому їжі, запиваючи склянкою води.

Найвища доза, в якій Лансурф застосовувався під час клінічних досліджень, склала 180 мг / м 2 / добу. Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося у зв'язку з передозуванням, відповідали встановленому профілю безпеки препарату. Основним передбачуваним ускладненням в результаті передозування препарату є пригнічення функції кісткового мозку. Не існує відомих антидотів на випадок передозування препаратом Лансурф. Лікування передозування повинно включати стандартну терапевтичну та підтримуючу медичну допомогу, спрямовану на корекцію наявних клінічних проявів і запобігання їх потенційних ускладнень.

При застосуванні Лансурфа у пацієнтів часто (≥30%) спостерігалися такі побічні реакції, як нейтропенія (54% [35% ≥3-го ступеня]), нудота (39% [1% ≥3-го ступеня]), втома (35 % [4% ≥3-го ступеня]), анемія (32% [13% ≥3-го ступеня]) і лейкопенія (31% [12% ≥3-го ступеня]).

Найбільш поширеними побічними реакціями при застосуванні лікарського засобу Лансурф, які привели до припинення лікування, зниження дози препарату, відстрочки прийому препарату або тимчасового переривання лікування були нейтропенія, загальне погіршення стану здоров'я, анемія, фебрильна нейтропенія, втома, діарея і задишка. Нижче наведено перелік побічних реакцій на лікарський засіб, що спостерігалися в ході плацебо-контрольованого клінічного дослідження III фази (RECOURSE) за участю 533 пацієнтів з метастатичним колоректальний рак, які отримували Лансурф в початковій дозі 35 мг / м 2. Реакції класифіковані по класам систем органів (SOC) з використанням термінології Медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) 1 для опису певної реакції на лікарський засіб, її синонімів і пов'язаних з нею станів.

Побічні реакції на лікарський засіб розподілені в групи по частоті їх виникнення. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥1 / 100 до <1/10) і нечасто (від ≥1 / 1000 до <1/100). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекції та інвазії: часто - інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів нечасто - септичний шок 2, інфекційний ентерит, легенева інфекція, інфекція жовчних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція ясен, оперізуючий лишай, грибкове ураження шкіри стоп, кандидоз, бактеріальна інфекція, інфекція.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): нечасто - онкологічний біль.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія часто - фебрильна нейтропенія, лімфопенія, моноцитоз; нечасто - панцитопенія, гранулоцитопенія, моноцитопенія, ерітропенія, лейкоцитоз.

З боку обміну речовин і метаболізму: дуже часто - зниження апетиту часто - гіпоальбумінемія; нечасто - зневоднення, гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, подагра.

З боку психіки: часто - безсоння; нечасто - тривога.

З боку нервової системи: часто - дисгевзія, периферична нейропатія, запаморочення, головний біль нечасто - нейротоксичність, дизестезия, гіперестезія, гіпестезія, непритомність, парестезії, відчуття печіння, летаргія.

З боку органу зору: нечасто - зниження гостроти зору, нечіткість зору, диплопія, катаракта, кон'юнктивіт, сухість очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто - вертиго, відчуття дискомфорту у вухах.

З боку серця: нечасто - стенокардія, аритмія, прискорене серцебиття.

З боку судин: часто - припливи крові: рідко - емболія, АГ, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - задишка, кашель; нечасто - легенева емболія, плевральнийвипіт, ринорея, дисфонія, біль в носоглотці, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - діарея, нудота, блювота часто - біль в ділянці живота, запор, стоматит, ураження ротової порожнини; нечасто - геморагічний ентероколіт, шлунково-кишкова кровотеча, гострий панкреатит, асцит, кишкова непрохідність, часткова кишкова непрохідність, коліт, гастрит, рефлюксна гастрит, езофагіт, порушення спорожнення шлунка, здуття живота, запалення анального отвору, виразки в ротовій порожнині, диспепсія, гастро рефлюксна хвороба, прокталгія, поліп щоки, кровоточивість ясен, глосит, періодонтит, ураження зубів, позиви до блювоти, метеоризм, запах з рота.

З боку травної системи: часто - гіпербілірубінемія; нечасто - гепатотоксичність, розширення жовчних проток.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - синдром долонно-підошовної еритродизестезії 3, висип, алопеція, свербіж, сухість шкіри: нечасто - ексфоліація шкіри, кропив'янка, реакція фоточутливості, еритема, акне, гіпергідроз, пухирі, ураження нігтів.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто - набряк суглобів, артралгія, біль у кістках, біль у м'язах, кістково-м'язовий біль, м'язова слабкість, м'язові спазми, болі в кінцівках, відчуття тяжкості.

З боку сечовидільної системи: часто - протеїнурія: нечасто - ниркова недостатність, неінфекційний цистит, порушення сечовипускання, гематурія, лейкоцитурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - порушення менструального циклу.

Загальні порушення і реакції в місці введення Дуже часто - втома; часто - пірексія, набряк, запалення слизової оболонки, нездужання: рідко - загальне погіршення стану здоров'я, біль, відчуття зміни температури тіла, ксероз.

Результати лабораторних досліджень: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня ЛФ в крові, зниження маси тіла нечасто - підвищення рівня креатиніну в крові, подовження QT -інтервалу на ЕКГ, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення рівня сечовини крові , підвищення рівня ЛДГ в крові, зниження рівня загального білка, підвищення рівня С-реактивного білка, зменшення величини гематокриту.

1 Різні терміни словника MedDRA, які вважаються подібними з клінічної точки зору, було відзначено під одним терміном.

2 Повідомлялося про летальні випадки.

3 Долонно-підошовний синдром.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів у віці ≥65 років в порівнянні з пацієнтів <65 років частіше виникати такі реакції: нейтропенія 3-го або 4-го ступеня (48% в порівнянні з 30%), анемія 3-го ступеня (26% в порівнянні з 12 %), лейкопенія 3-го або 4-го ступеня (26% в порівнянні з 18%) і тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня (9% в порівнянні з 2%).

Інфекції. В ході клінічного дослідження III фази (RECOURSE) інфекції, що виникають на тлі лікування, частіше відзначалися у пацієнтів, які отримували Лансурф (5,6%) у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (1,9%).

Протеїнурія. В ході клінічного дослідження RECOURSE у пацієнтів, застосовувати Лансурф, частіше (2,8%) виникала протеїнурія 1-го або 2-го ступеня тяжкості в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (1,5%).

Променева терапія . В ході дослідження RECOURSE у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію, кілька частіше виникали загальні гематологічні побічні реакції і побічні реакції, пов'язані з пригніченням функції кісткового мозку, в порівнянні з пацієнтами, які раніше не отримували радіотерапії (54,6% в порівнянні з 49 2 % відповідно). Варто зауважити, що серед пацієнтів, що приймали Лансурф, фебрильна нейтропенія частіше розвивалася у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію, у порівнянні з пацієнтами, які не отримували такого лікування.

Досвід післяреєстраційного застосування препарату у пацієнтів з неоперабельним поширеним або рецидивуючим колоректальний рак. В Японії повідомлялося про випадки виникнення інтерстиціальної легеневої хвороби у пацієнтів, які отримували Лансурф.

Звіт про підозрюваних побічні реакції. Звіт про підозрюваних побічні реакції в післяреєстраційному період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг співвідношення користь / ризик застосування препарату. Фахівці в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Дані щодо застосування Лансурфа вагітними жінками відсутні. З огляду на механізм дії препарату існують підстави вважати, що тріфлурідін може викликати вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Лансурф не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування Лансурфом.

Годування грудьми . Невідомо, чи проникає Лансурф або його метаболіти в грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що тріфлурідін, тіпірацілу гідрохлорид і / або їх метаболіти проникають у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Під час лікування Лансурф годування груддю слід припинити.

Діти

Препарат Лансурф не застосовувався у дітей і підлітків для лікування метастатичного колоректального раку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лансурф має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та керувати механізмами. Під час лікування можуть виникнути втома, запаморочення або нездужання.

В ході досліджень in vitro було встановлено, що тріфлурідін, тіпірацілу гідрохлорид і 5 [трифторметил] урацил (FTY) не пригнічувала активність ізоформ цитохрому Р450 людини (CYP). Дослідження in vitro показали, що тріфлурідін, тіпірацілу гідрохлорид і FTY не чинили індуктивної впливу на ізоформи цитохрому Р450 людини. Дослідження in vitro показали, що тріфлурідін є субстратом транспортерів нуклеозидов CNT1, ENT1 і ENT2. Тому слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарських засобів, які взаємодіють з цими транспортерами. Тіпірацілу гідрохлорид є субстратом для транспортерів ОСТ2 і МАТЕ1, тому його концентрація може збільшуватися при застосуванні Лансурфа одночасно з інгібіторами транспортерів ОСТ2 і МАТЕ1.

Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, наприклад зидовудин. Такі лікарські засоби при одночасному застосуванні з Лансурфом можуть конкурувати з ефектором тріфлурідіном за активацію через тимідинкіназу. Тому, застосовуючи противірусні лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, слід проводити контроль на предмет можливого зниження ефективності противірусного препарату і розглянути можливість переходу до застосування альтернативного противірусного засобу, не є субстратом тимідинкінази людини, такого як ламівудин, зальцитабін, діданозин і абакавір.

Невідомо, чи може Лансурф знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Тому жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви, слід використовувати бар'єрні засоби контрацепції.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.