Лансурф

Состав

трифлуридин - 20 мг

Tïpiracïl - 8,19 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный (кукурузный), стеариновая кислота.
Пленочная оболочка для таблеток по 20 мг / 8,19 мг гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), магния стеарат.
Чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), индигокармина алюминиевый лак (Е 132), воск карнаубский, тальк.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг + 8,19 мг блистер, № 10, 20, 60

Фармакодинамика

Механизм действия . В состав Лансурфа входит антинеопластическую тимидиновий аналог нуклеозида - трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) - типирацилу гидрохлорид в молярном соотношении 1: 0,5 (массовое соотношение 1: 0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Из-за этого в состав препарата были включены ингибитор тимидинфосфорилазы, типирацилу гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточных линий колоректального рака, как чувствительных к 5-фторурацила (5-FU), так и устойчивых к нему. Цитотоксическое действие комбинации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида по отношению к нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека имеет высокий уровень корреляции с количеством трифлуридину, встроенного в ДНК. Это позволяет сделать вывод, что это и есть основной механизм действия.

Фармакокинетика

Распределение . Связывание трифлуридина с белками плазмы составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацилу гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8%. После однократного применения Лансурфа (35 мг / м 2 ) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (V d / F) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Метаболизм . В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5 [трифторметил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизувався и выделялся с мочой в виде изомеров 5- [трифторметил] урацила и глюкуронида трифлуридину. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацилу гидрохлорид НЕ метаболизувався во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека. Типирацилу гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, мочи и фекалиях человека.

Вывод . После многократного применения Лансурфа в рекомендованной дозе и схеме лечения средний T ½ трифлуридину в День 1 Курса 1 и 12 день Курса 1 составлял 1,4 и 2,1 ч соответственно. Средние показатели T ½ для типирацилу гидрохлорида в 1 день Курса 1 и 12 день Курса 1 составляли 2,1 и 2,4 ч соответственно. После однократного применения Лансурфа (35 мг / м 2 ) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) для трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л / ч соответственно. После однократного приема внутрь Лансурфа с [ 14С] -трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 ч, а вывод с фекалиями и выдыхаемым воздухом, составляло менее 3% в обоих случаях. После однократного приема внутрь Лансурфа с [ 14 С] -типирацилу гидрохлорид количество выводимой радиоактивного вещества составляла 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с калом.

Лансурф показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применение анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Лансурф должен назначаться врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения . Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Самая высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составила 180 мг / м 2 / сут. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, отвечали установленном профиля безопасности препарата. Основным предсказуемым осложнением в результате передозировки препарата является подавление функции костного мозга. Не существует известных антидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на коррекцию имеющихся клинических проявлений и предотвращения их потенциальных осложнений.

При применении Лансурфа у пациентов часто (≥30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (54% [35% ≥3-й степени]), тошнота (39% [1% ≥3-й степени]), усталость (35 % [4% ≥3-й степени]), анемия (32% [13% ≥3-й степени]) и лейкопения (31% [12% ≥3-й степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении лекарственного средства Лансурф, которые привели к прекращению лечения, снижение дозы препарата, отсрочки приема препарата или временного прерывания лечения были нейтропения, общее ухудшение состояния здоровья, анемия, фебрильная нейтропения, усталость, диарея и одышка. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших Лансурф в начальной дозе 35 мг / м 2 . Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) 1 для описания определенной реакции на лекарственное средство, ее синонимов и связанных с ней состояний.

Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10) и нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей нечасто - септический шок 2 , инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, инфекция десен, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидоз, бактериальная инфекция, инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): нечасто - онкологический боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения часто - фебрильная нейтропения, лимфопения, моноцитоз; нечасто - панцитопения, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипоальбуминемия; нечасто - обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревога.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия, периферическая нейропатия, головокружение, головная боль нечасто - нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, парестезии, ощущение жжения, летаргия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, конъюнктивит, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, ощущение дискомфорта в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - приливы крови: редко - эмболия, АГ, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, кашель; нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота часто - боль в абдоминальной области, запор, стоматит, поражение ротовой полости; нечасто - геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксная гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, воспаление анального отверстия, изъязвления в ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, позывы к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии 3 , сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи: нечасто - эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражения ногтей.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - отек суставов, артралгия, боль в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия: нечасто - почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушения мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - усталость; часто - пирексия, отек, воспаление слизистой оболочки, недомогание: редко - общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня ЛФ в крови, снижение массы тела нечасто - повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT -интервалу на ЭКГ, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня ЛДГ в крови, снижение уровня общего белка, повышение уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

1 Различные сроки словаря MedDRA, которые считаются сходными с клинической точки зрения, было отмечено во одним сроком.

2 Сообщалось о летальных случаях.

3 Ладонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентов <65 лет чаще возникать следующие реакции: нейтропения 3-го или 4-й степени (48% по сравнению с 30%), анемия 3-й степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения 3-го или 4-й степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3-го или 4-й степени (9% по сравнению с 2%).

Инфекции . В ходе клинического исследования III фазы (RECOURSE) инфекции, возникающие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, получавших Лансурф (5,6%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,9%).

Протеинурия . В ходе клинического исследования RECOURSE у пациентов, применять Лансурф, чаще (2,8%) возникала протеинурия 1-го или 2-й степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,5%).

Лучевая терапия . В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, несколько чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, которые ранее не получали радиотерапии (54,6% по сравнению с 49 2% соответственно). Стоит заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф, фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком . В Японии сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, получавших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочные реакции . Отчет о подозреваемых побочные реакции в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность . Данные по применению Лансурфа беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата существуют основания полагать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормление грудью . Неизвестно, проникает Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и / или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения Лансурф кормления грудью следует прекратить.

Дети

Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков для лечения метастатического колоректального рака.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лансурф имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогания.

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил (FTY) не подавляла активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивной воздействия на изоформы цитохрома Р450 человека. Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами. Типирацилу гидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при одновременном применении с Лансурфом могут конкурировать с эффектором трифлуридином за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не является субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, зальцитабин, диданозин и абакавир.

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, которые применяют гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.