Інліта

Склад

діюча речовина: аксітініб;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 1 мг або 5 мг аксітінібу;

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® II червоний 32K15441 (HPMC 2910 / гіпромелоза 15сР, титану діоксид (Е 171), лактоза моногідрат, триацетин, заліза оксид червоний (Е172)).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 14 таблеток в блістері. По 2 або по 4 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

• таблетки Інліта 1 мг червона овальна таблетка, вкрита оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку і «1» і «XNB» з іншого;
• таблетки Інліта 5 мг червона трикутна таблетка, вкрита оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку і «5» і «XNB» з іншого.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Було встановлено, що аксітініб в терапевтичних концентраціях в плазмі крові пригнічує рецептори тирозинкінази, в тому числі рецептори до судинного ендотеліального фактора росту (СЕФ) -1, СЕФР-2 і СЕФ-3. Ці рецептори задіяні в патологічному ангіогенезі, процесах росту пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. Аксітініб придушував обумовлені впливом СЕФР проліферацію і виживання ендотеліальних клітин in vitro і на моделях мишей. На моделях ксенотрансплантатов пухлин мишей було показано, що аксітініб пригнічує ріст пухлин і фосфорилювання СЕФ-2.

Для оцінки впливу одноразового прийому дози Інліта (5 мг) на тривалість інтервалу QTc в присутності 400 мг кетоконазолу і в монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, в якому брали участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3:00 після прийому препарату не спостерігалося помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто більше 20 мс) в порівнянні з групою плацебо. У той же час неможливо виключити ймовірність виникнення незначного збільшення середньої тривалості інтервалу QTc (тобто подовження, менше 10 мс).

Фармакокінетика

В ході популяційного аналізу фармакокінетики були об'єднані дані 17 досліджень, в яких брали участь здорові добровольці та онкологічні хворі. Характеристики залежності концентрації аксітінібу від часу адекватно описуються двухкамерной моделлю розподілу з першочерговим поглинанням і латентним періодом.

Всмоктування і розподіл. Середня T _max після прийому разової дози 5 мг коливався в межах від 2,5 до 4,1 години. Залежно від тривалості періоду напіввиведення, досягнення рівноважного стану очікується через 2-3 дня прийому препарату. Прийом аксітінібу в режимі 5 мг двічі на день призводило до приблизно в 1,4 рази більше інтенсивного накопичення препарату в порівнянні з прийомом разової дози. Фармакокінетика аксітінібу в рівноважному стані майже лінійної в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Середня біодоступність аксітінібу після прийому разової дози 5 мг становить 58%.

Прийом препарату Інліта з помірно збагаченою жирами їжею призводив до зниження AUC приблизно на 10% у порівнянні з такою при прийомі препарату натщесерце вранці. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19% у порівнянні з такою при прийомі препарату натщесерце вранці. Препарат Інліта можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі.

Аксітініб майже повністю (більш ніж на 99%) зв'язується з білками плазми крові людини, переважно взаємодіючи з альбуміном і помірно зв'язуючись з α ₁ кислим глікопротеїном. У пацієнтів з поширеною нирковоклітинного карциномою (n = 20), які приймали препарат у дозі 5 мг двічі на день після їди, геометричні середні значення C _max і AUC _0-24 склали 27,8 нг / мл (79%) і 265 нг. ч / мл (77%) відповідно. Кліренс і уявний об'єм розподілу дорівнювали 38 л / год (80%) і 160 л (105%) відповідно (в дужках вказані значення КВ в%).

Метаболізм і виведення Період напіввиведення Інліта з плазми крові коливається від 2,5 до 6,1 години. Метаболізм аксітінібу відбувається переважно в печінці за рахунок CYP3A4 / 5. У меншій мірі участь в метаболізмі аксітінібу беру CYP1A2, CYP2C19 і UGT1A1. Після прийому 5 мг радіоактивно міченого аксітінібу приблизно 41% радіоактивності виводиться з організму з калом і приблизно 23% - з сечею. Основним компонентом, виявленим в калі, був незмінений аксітініб в кількості, що відповідає 12% прийнятої дози. У сечі незмінений аксітініб відсутня. Велика частина радіоактивності в сечі обумовлена наявністю карбоксильного і сульфоксідного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонентом плазми N-глюкуроновою метаболіт, який забезпечує 50% циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений аксітініб і сульфоксідній метаболіт забезпечують приблизно по 20% циркулюючої в плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксідного і N-глюкуроновою метаболітів in vitro до рецепторів СЕФ-2 приблизно в ≥400 раз нижче спорідненість аксітінібу.

Лікування поширеною нирково-клітинної карциноми в разі, якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Підвищена чутливість до аксітінібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Рекомендована початкова пероральна доза Інліта становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз препарату Інліта повинні бути приблизно 12:00; препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води.

У разі виникнення блювоти після прийому дози або в разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу препарату. Необхідно в належний час прийняти таку планову дозу препарату.

Рекомендації зі зміни дозування.

Підвищення або зниження дози проводять, виходячи з індивідуальних показників безпеки та переносимості препарату.

Можна додавати по Інліти пацієнтам, під час лікування нормально переносили препарат протягом не менше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій другого і вищих ступенів тяжкості (згідно Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск і не застосовується антигіпертензивні препарати. Якщо підвищення дози рекомендується при режимі дозування 5 мг двічі на добу, дозу Інліта можна підвищувати до 7 мг двічі на добу. Надалі можливе підвищення до 10 мг двічі на добу з використанням тих же критеріїв, що і для попереднього підвищення.

Протягом курсу застосування Інліти лікування певних небажаних реакцій на препарат може зажадати тимчасового або остаточного припинення застосування та / або зниження дози препарату. У разі якщо виникає необхідність знизити дозу 5 мг, яку приймають двічі на день, рекомендована доза становить 3 мг двічі на день. При необхідності подальшого зниження дози рекомендоване дозування складе мг 2 рази на день.

У разі передозування препаратом Інліта специфічного антидоту немає.

В ході контрольованого клінічного дослідження застосування препарату Інліта для лікування нирково-клітинного карциноми один пацієнт ненавмисно приймав препарат у дозі 20 мг двічі на день протягом 4 днів і відчував при цьому легке запаморочення.

В ході клінічного дослідження, метою якого було визначення дози Інліта, в учасників, які отримували препарат в початкових дозах 10 або 20 мг два рази на день, виникали побічні реакції, які включали артеріальну гіпертензію, судоми, пов'язані з артеріальною гіпертензією, і кровохаркання з летальним результатом .

Якщо існують підозри щодо передозування препаратом Інліта, прийом препарату слід припинити та почати симптоматичне лікування.

Оскільки клінічні дослідження проводяться в дуже варіабельних умовах, частота побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень лікарського препарату, не може бути безпосередньо порівнянна з частотою побічних реакцій, отриманих в ході клінічних досліджень іншого препарату також ця частота може не відображати тієї, що спостерігається в клінічній практиці.

Безпека застосування препарату Інліта оцінювали в ході досліджень режиму монотерапії за участю 715 пацієнтів, з яких в 537 була поширена нирковоклітинного карцинома. Приведені в розділі «Побічні реакції» дані стосуються застосування препарату Інліта 359 пацієнтам з поширеною нирковоклітинного карциномою, які брали участь в рандомізованому клінічному дослідженні, де препарат Інліта порівнювали з сорафеніба.

Такі ризики, як: артеріальна гіпертензія, артеріальна і венозна тромбоемболія, кровотеча, серцева недостатність, перфорація травного тракту і освіти свищів, дисфункція щитоподібної залози, утруднене загоєння ран, синдром задньої зворотного лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ), протеїнурія, підвищення активності ферментів печінки, порушення функції печінки та порушення розвитку плоду, а також належних заходів, які слід проводити в разі їх виникнення, більш детально описані в розділі «Особливості застосування».

Досвід застосування під час клінічних досліджень.

Середня тривалість лікування склала 6,4 місяця (діапазон від 0,03 до 22 місяців) для пацієнтів, які отримували Інліту, і 5 місяців (діапазон 0,03 - 20,1 місяця) для пацієнтів, які отримували сорафеніб. Корекція дози або тимчасове припинення лікування через розвиток небажаної реакції були потрібні для 199 пацієнтів з 359 (55%), які отримували препарат Інліта, і в 220 пацієнтів з 355 (62%), які отримували сорафеніб. Через розвиток небажаних реакцій лікування було остаточно припинено 34 пацієнтам з 359 (9%), які отримували препарат Інліта, і 46 пацієнтам з 355 (13%), які отримували сорафеніб.

Найбільш поширеними (частота виникнення ≥20%) побічними реакціями, які спостерігалися при застосуванні препарату Інліта, були: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори .

У таблиці відображені побічні реакції, зареєстровані в ≥10% пацієнтів, які отримували препарат Інліта або сорафеніб.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Адекватних досліджень з належним рівнем контролю, вивчали б застосування препарату Інліта для лікування вагітних жінок, не проводили. Через особливості механізму дії препарат Інліта може викликати шкідливий вплив на плід при призначенні цього препарату вагітним жінкам. В ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин аксітініб виявляв тератогенну, ембріотоксичну і фетотоксичну вплив при рівнях експозиції у тварин, менших рівнів експозиції у людини при застосуванні в рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати запліднення протягом лікування Інліта. Якщо цей препарат застосовують під час вагітності або при настанні вагітності під час лікування цим препаратом, пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плоду.

На сьогодні невідомо, проникає аксітініб в грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато препаратів виводяться з грудним молоком людини, а також через ризик виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят під впливом препарату Інліта в період годування, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення лікування в залежності від користі препарату матері .

Діти

Безпека і ефективність препарату Інліта для дітей не досліджені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливості розвитку запаморочення, сонливості, порушень зору при застосуванні препарату Інліта і рекомендувати їм при виникненні зазначених симптомів не управляти автотранспортом і не працювати з механізмами.

Дані досліджень in vitro свідчать, що метаболізм аксітінібу здійснюється, в першу чергу, за рахунок CYP3A4 / 5. У меншій мірі в метаболізмі активної речовини беруть участь CYP1A2, CYP2C19 і уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза (УДО) 1A1.

Інгібітори CYP3A4 / 5

Одночасне застосування кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3A4 / 5) підвищувало рівні експозиції аксітінібу в плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування Інліта з потужними інгібіторами CYP3A4 / 5. Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищувати концентрацію аксітінібу в плазмі. Поєднання цих продуктів з аксітінібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенційним пригніченням активності CYP3A4 / 5. Якщо необхідно призначати Інліта одночасно з потужним інгібітором CYP3A4 / 5, дозу аксітінібу необхідно знизити.

Індуктори CYP3A4 / 5

Одночасне застосування рифампіну (потужний індуктор CYP3A4 / 5) знижувало рівні експозиції аксітінібу в плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування препарату Інліта і потужних індукторів CYP3A4 / 5 (таких як рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій). Для одночасного застосування з препаратом Інліта рекомендується підбирати препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукції активності CYP3A4 / 5. Помірні індуктори CYP3A4 / 5 (таких як босентан, ефавіренз, етравірин, модафинил і нафцилін) також можуть знижувати рівні експозиції аксітінібу в плазмі. Застосування цих препаратів теж по можливості слід уникати.

Зберігати при температурі нижче 30 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.