Инлита

Состав

действующее вещество: акситиниб;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситинибу;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910 / гипромеллоза 15сР, титана диоксид (Е 171), лактоза моногидрат, триацетин, железа оксид красный (Е172)).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

• таблетки Инлита 1 мг красная овальная таблетка, покрытая оболочкой, с гравировкой « Pfizer » с одной стороны и « 1 » и « XNB » с другой;
• таблетки Инлита 5 мг красная треугольная таблетка, покрытая оболочкой, с гравировкой « Pfizer » с одной стороны и «5» и « XNB » с другой.

Фармакодинамика

Механизм действия

Было установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови угнетает рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы к сосудистому эндотелиального фактора роста (СЭФР) -1, СЭФР-2 и СЭФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб подавлял обусловлены влиянием СЭФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирования СЭФР-2.

Для оценки влияния однократного приема дозы Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc в присутствии 400 мг кетоконазола и в монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором принимали участие 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3:00 после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (то есть более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время невозможно исключить вероятность возникновения незначительному увеличению средней продолжительности интервала QTc (то есть удлинение, меньше 10 мс).

Фармакокинетика

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситинибу от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывания и распределение. Средняя T_max после приема разовой дозы 5 мг колебался в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения, достижения равновесного состояния ожидается через 2-3 дня приема препарата. Прием акситинибу в режиме 5 мг дважды в день приводило к примерно в 1,4 раза более интенсивного накопления препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситинибу в равновесном состоянии почти линейной в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя биодоступность акситинибу после приема разовой дозы 5 мг составляет 58%.

Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Вследствие приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи.

Акситиниб почти полностью (более чем на 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α ₁ -кислим гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточного карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в день после еды, геометрические средние значения C_max и AUC _0-24 составили 27,8 нг / мл (79%) и 265 нг. ч / мл (77%) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения равнялись 38 л / ч (80%) и 160 л (105%) соответственно (в скобках указаны значения КВ в%).

Метаболизм и выведение Период полувыведения Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм акситинибу происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4 / 5. В меньшей степени участие в метаболизме акситинибу беру CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После приема 5 мг радиоактивно меченого акситинибу примерно 41% радиоактивности выводится из организма с калом и приблизительно 23% - с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12% принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы N-глюкуроновой метаболит, который обеспечивает 50% циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидний метаболит обеспечивают примерно по 20% циркулирующей в плазме радиоактивности.

Родство сульфоксидного и N-глюкуроновой метаболитов in vitro к рецепторам СЭФР-2 примерно в ≥400 раз ниже родство акситинибу.

Лечение распространенной почечно-клеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.

Рекомендуемая начальная пероральная доза Инлита составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приемами доз препарата Инлита должны быть примерно 12:00; препарат можно применять независимо от приема пищи. Таблетки глотают целиком, запивая стаканом воды.

В случае возникновения рвоты после приема дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в надлежащее время принять следующую плановую дозу препарата.

Рекомендации по изменению дозировки.

Повышение или снижение дозы проводят, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу Инлиты пациентам, во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второго и высших степеней тяжести (согласно Общими критериями оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяется антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендуется при режиме дозирования 5 мг дважды в сутки, дозу Инлита можно повышать до 7 мг дважды в сутки. В дальнейшем возможно повышение до 10 мг дважды в сутки с использованием тех же критериев, что и для предыдущего повышения.

В течение курса применения Инлиты лечения определенных нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и / или снижения дозы препарата. В случае если возникает необходимость снизить дозу 5 мг, которую принимают два раза в день, рекомендуемая дозировка составляет 3 мг дважды в день. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуемая дозировка составит мг 2 раза в день.

В случае передозировки препаратом Инлита специфического антидота нет.

В ходе контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения почечноклеточного карциномы один пациент нечаянно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в день в течение 4 дней и чувствовал при этом легкое головокружение.

В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы Инлита, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг два раза в день, возникали побочные реакции, которые включали артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.

Если существуют подозрения относительно передозировки препаратом Инлита, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть непосредственно сопоставима с частотой побочных реакций, полученных в ходе клинических исследований другого препарата также эта частота может не отражать той, что наблюдается в клинической практике.

Безопасность применения препарата Инлита оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых в 537 была распространена почечноклеточного карцинома. Приведены в разделе «Побочные реакции» данные касаются применения препарата Инлита 359 пациентам с распространенной почечноклеточного карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где препарат Инлита сравнивали с сорафениба.

Такие риски, как: артериальная гипертензия, артериальная и венозная тромбоэмболия, кровотечение, сердечная недостаточность, перфорация пищеварительного тракта и образования свищей, дисфункция щитовидной железы, затрудненное заживление ран, синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ), протеинурия, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени и нарушения развития плода, а также надлежащие меры, которые следует проводить в случае их возникновения, более подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Опыт применения во время клинических исследований.

Средняя продолжительность лечения составила 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, которые получали Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03 - 20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Коррекция дозы или временном прекращении лечения из-за развития нежелательной реакции были нужны для 199 пациентов с 359 (55%), получавших препарат Инлита, и в 220 пациентов с 355 (62%), получавших сорафениб. Через развитие нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам с 359 (9%), получавших препарат Инлита, и 46 пациентам с 355 (13%), получавших сорафениб.

Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20%) побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры .

В таблице отражены побочные реакции, зарегистрированные в ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Применение в период беременности и кормления грудью

Адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля, изучали бы применение препарата Инлита для лечения беременных женщин, не проводили. Из-за особенностей механизма действия препарат Инлита может вызвать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического воздействия на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксического влияние при уровнях экспозиции у животных, меньших уровней экспозиции у человека при применении в рекомендованных начальных доз.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать оплодотворению в течение лечения Инлита. Если этот препарат применяют во время беременности или при наступлении беременности во время лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

На сегодня неизвестно, проникает акситиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а также из-за риска возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев под влиянием препарата Инлита в период кормления, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения в зависимости от пользы препарата матери.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Инлита для детей не исследованы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, нарушений зрения при применении препарата Инлита и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с механизмами.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм акситинибу осуществляется, в первую очередь, за счет CYP3A4 / 5. В меньшей степени в метаболизме активного вещества участвуют CYP1A2, CYP2C19 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УГО) 1A1.

Ингибиторы CYP3A4 / 5

Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4 / 5) повышало уровне экспозиции акситинибу в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения Инлита с мощными ингибиторами CYP3A4 / 5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситинибу в плазме. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующий лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4 / 5. Если необходимо назначать Инлита одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 / 5, дозу акситинибу необходимо снизить.

Индукторы CYP3A4 / 5

Одновременное применение рифампина (мощный индуктор CYP3A4 / 5) снижало уровне экспозиции акситинибу в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения препарата Инлита и мощных индукторов CYP3A4 / 5 (таких как рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции активности CYP3A4 / 5. Умеренные индукторы CYP3A4 / 5 (таких как босентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафцилин) также могут снижать уровни экспозиции акситинибу в плазме. Применение этих препаратов тоже по возможности следует избегать.

Хранить при температуре ниже 30°С в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.