Елоксатин

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

Допоміжні речовини: вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій:

• № 1: по 10 мл концентрату, що містять 50 мг оксаліплатину, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, у картонній коробці.
• № 1: по 20 мл концентрату, що містять 100 мг оксаліплатину, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, у картонній коробці

Основні фізико-хімічні властивості

Прозорий, безбарвний розчин.

Фармакодинаміка

Оксаліплатин - протипухлинний препарат, відноситься до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатом.

Оксаліплатин виявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro і in vivo.

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії, і EFC4584, в якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS - progression free survival) / час до прогресування захворювання (TTP - time to progression) в порівнянні з монотерапією 5-ФУ / ФК.

Фармакокінетика

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена.

Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксу близький до природного циклу еритроцитів і альбуміну сироватки. Чи не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг / м ² кожні 2 тижні, так і 130 мг / м ² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі в першу курсу лікування. Показники у різних хворих і у одного і того ж хворого в цілому відрізняються несуттєво.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно в групі пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають стурбованість щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід обов'язково брати до уваги, призначаючи оксалиплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Особливі заходи безпеки»).

У комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад'ювантноїтерапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного колоректального раку.

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі
• в період годування грудьми
• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів <2x10 ⁹ / л і / або кількість тромбоцитів <100x10 ⁹ / л) до початку першого циклу лікування;
• при периферичної сенсорної нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакологічні»).

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад'ювантної терапії становить 85 мг / м ² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг / м ² внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак нестерпних токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. «Особлива заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2-6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним в 250-500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл 0,7 мг/мл відповідає високій концентрації, застосовується в клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг / м ^2.

Оксаліплатин переважно вводять в поєднанні з безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу і безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів. Хворі з порушенням функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакологічні»).

У пацієнтів з легким і середнім ступенем ниркової недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг / м ² (дивіться розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакологічні»).

Печінкова недостатність. В ході дослідження I фази за участю пацієнтів з печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості частота і тяжкість гепатобіліарних розладів була пов'язана з прогресуванням захворювання і відхиленнями у функції печінки, існували.

В ході клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки.

Пацієнти похилого віку. Чи не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні в якості монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих старше 65 років. Таким чином, немає необхідності в спеціальній корекції доз для пацієнтів похилого віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям з солідними пухлинами не встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамическое властивості»).

Спосіб застосування.

Перед введенням оксалиплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузій слід застосовувати тільки рекомендований розчинник - розчин глюкози 5%.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не вимагає гипергидратации.

Оксаліплатин, розведений в 250-500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять в центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми в місці ін'єкції введення препарату слід негайно припинити.

Інструкції щодо застосування і утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватися запобіжних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Звернення з цієї цитотоксической речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх заходів для гарантії захисту працівника і його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений фахівець, знайомий з питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища і, перш за все, персоналу, що працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довше рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якої пошкодженою упаковкою необхідно звертатися з дотриманням цих заходів і вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При попаданні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно і ретельно промити водою уражену ділянку.

При попаданні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно і ретельно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні заходи по введенню.

• Ніколи не застосовуйте препарат в нерозбавленому вигляді.
• Використовувати тільки рекомендовані розчинники.

Інструкція по застосуванню з фолієвою кислотою (натрію фолінатом або Кальціумфолінат).

Інфузія оксаліплатину 85 мг / м ² в 250-500 мл 5% розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і інфузія фолієвої кислоти в 5% розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6:00 і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін'єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5% розчином глюкози та ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид або розчини, що містять хлориди.

Інструкція по застосуванню з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему слід промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації про препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Концентрат для приготування розчину для інфузій. Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений тільки для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину і розводять 5% розчином глюкози 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична і хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5% розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Однак, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використовувати відразу.

Якщо розчин не був введений відразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов і термінів зберігання несе виключно фахівець, застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 год при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилося з дотриманням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використовувати негайно.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин потрібно знищити.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без частинок.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для ін'єкцій тестувалася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не вимагає прегідратаціі. Оксаліплатин, розведений в 250-500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Завершення терміну експлуатації. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення і введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи чинні нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Антидот оксалиплатина невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

При комбінованої терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ / ФК) частіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювота і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра і дози сенсорна периферична нейропатія ). Ці побічні ефекти взагалі частіше спостерігалися і характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ / ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ / ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень і отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених в таблиці, визначалася за допомогою таких критеріїв: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), рідко (> 1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (> 1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

З боку імунної системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатії, для яких характерна дизестезия і / або парестезією кінцівки, наявністю або відсутністю судомами, які часто викликані холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та / або функціональні порушення (див. Розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть скасування лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг / м ² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг / м ² (тобто 12 курсів) - приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад'ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігалися або виявлялися в легкій формі. Через 3 роки та більше в близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезії, яка може заважати функціональної активності (0,5%).

Повідомлялося про гострі нейросенсорніпорушення. Ці симптоми починаються протягом декількох годин після введення препарату і часто виникають в результаті впливу холоду. Вони характеризуються минущою парестезії, дизестезією і гипостезия. Цей гострий синдром фаринголарингеальний дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2%, характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуття задухи без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією) або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридора або свистячого дихання).

Хоча в таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко проходять, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. Розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м'язовий спазм, мимовільні скорочення м'язів, міоклонус, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт і біль. Більш того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонии, хрипоти, іноді називають паралічем голосових зв'язок, дизестезії мови або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в особі або очах , зниження гостроти зору, порушення поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта, спостерігалися при лікуванні оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Гепатобіліарні порушення. Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійній печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов'язані з ним, що включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію і перисинусоїдальному фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та / або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10 000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Нині немає даних про безпеку застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність по відношенню до репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися тільки після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плоду і отримання його згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам протягом 4-х місяців, чоловікам - протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування грудьми. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалося. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Діти

Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Однак оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювоти та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг / м ² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

В ході досліджень іn vitro не спостерігалося істотного заміщення оксаліплатину, пов'язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і вальпроат натрію.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Чи не заморожувати.

Термін придатності - 3 роки.