Демопенем

Склад:

• діюча речовина: meropenem;
• 1 флакон містить меропенему тригідрату еквівалентно меропенему безводному 500 мг або 1000 мг
• допоміжні речовини: натрію карбонат безводний.

Лікарська форма:

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій (по 1 флакону в картонній упаковці).

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до світло-жовтого кольору.

Фармакодинаміка.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом пригнічення синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв'язування з білками, що зв'язують пеніцилін (PBP).

Як і в інших β-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т> МІС), вказували на високу ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях в плазмі крові, що перевищують МІС інфікують мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (в зв'язку зі зниженням продукції Пориньте), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса і продукції β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, викликаних бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів і тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутній. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений в дії механізм включає непроникність мембрани клітин і / або присутність ефлюксного насоса.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і в часі для окремих видів, тому бажано спиратися в місцеву інформацію про резистентність мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні стосовно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до фахівця.

Нижче перераховані патогенні мікроорганізми згідно клінічним досвідом і терапевтичними протоколами лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метіцілінчувствітельний), Staphylococcus species (метіцілінчувствітельний), в тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В), група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus і S. intermedius), Streptococcus pneumonia , Streptococcus pyogenes (група А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грам анаероби: Bacteroides caccae, група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Види, які можуть набувати резистентності

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium.

Грамнегативні аероби: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Резистентні за своєю природою мікроорганізми

Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumonia, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonia.

Фармакокінетика.

У здорових людей період напіввиведення з плазми становить приблизно 1:00; середній об'єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11-27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводяться в вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення максимальної концентрації (C max) відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл відповідні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) становили 39,3, 62,3 і 153 мкг × год / мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин C max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату в дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні декількох доз препарату кожні 8:00 пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

В ході досліджень у пацієнтів, яким вводили меропенем в дозі 1000 мг кожні 8:00 після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників C max і періоду напіввиведення, які відповідають показникам здорових добровольців, але більший обсяг розподілу (27 л) .

розподіл

Середнє значення зв'язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика біекспоненціальною, але це набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає в деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м'язи та перитонеальні ексудати.

метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу β-лактамних кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини в порівнянні з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітору ДГП-І немає.

висновок

Меропенем в першу чергу виводиться в незміненому вигляді нирками; близько 70% (50-75%) дози препарату виводиться в незміненому вигляді протягом 12.00. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Висновок з калом є лише близько 2% від дози. Виміряний нирковий кліренс і ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевої секреції.

Ниркова недостатність

Порушення функції нирок призводить до появи високих показників AUC в плазмі крові та тривалий період напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC в 2,4 рази у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33-74 мл/хв), в 5 разів - у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4-23 мл/хв) і в 10 разів - у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв) у порівнянні зі здоровими особами (КК> 80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, який був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вище, ніж у пацієнтів з анурією.

печінкова недостатність

Дослідження за участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

дорослі пацієнти

Дослідження фармакокінетики, проведені за участю пацієнтів, які не виявили значних фармакокінетичних відмінностей в порівнянні зі здоровими особами з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних пацієнтів з інтраабдомінальними інфекцією або пневмонією, показала залежність основного обсягу від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку.

діти

Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату в дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після прийому препарату в дозі 500, 1000 і 2000 мг відповідно. Фармакокінетичні характеристики у залежності від доз і періодів напіввиведення, були подібні, що спостерігалися у всіх дорослих, крім молодих пацієнтів (<6 місяців - t1 / 2 = 1,6 години). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв / кг (6-12 років), 6,2 мл/хв / кг (2-5 років), 5,3 мл/хв / кг (6-23 місяців) і 4,3 мл/хв / кг (2-5 місяців). Приблизно 60% дози виводиться з сечею протягом 12:00 у вигляді меропенему і ще 12% - у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему в спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% від одночасно виявлених рівнів препарату в плазмі крові, хоча має місце Індивідуальні особливості показників.

Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала високий кліренс у новонароджених з великим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за методом Монте-Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8:00 було досягнуто T> MIC 60% відносно P. aeruginosa у 95% новонароджених, які народилися передчасно, і у 91% доношених новонароджених.

Пацієнти похилого віку

Дослідження фармакокінетики у здорових осіб похилого віку (65-80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаним з віком, а також незначне зниження ненирковий кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам похилого віку, за винятком випадків помірного і важкого порушення функції нирок.

Препарат показаний для лікування інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

• пневмонії, в тому числі позалікарняної і госпітальної пневмонії,
• бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;
• ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів
• ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;
• інфекцій під час пологів і післяпологових інфекцій;
• ускладнених інфекцій шкіри та м'яких тканин;
• гострого бактеріального менінгіту.

Препарат можна застосовувати для лікування пацієнтів з нейтропенією та лихоманкою при підозрі на бактеріальну інфекцію.

Підвищена чутливість до діючої речовини або допоміжної речовини препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенеми.

Важка підвищена чутливість (наприклад, анафілактична реакція, тяжкі шкірні реакції) до будь-якого іншого типу β-лактамних антибактеріального засобу (наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів).

Наведені нижче таблиці містять загальні рекомендації щодо дозування препарату.

Доза меропенему і тривалість лікування залежить від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.

Демопенем ® при застосуванні в дозі до 2 г 3 рази на добу дорослим і дітям з масою тіла більше 50 кг і в дозі до 40 мг/кг 3 рази на добу дітям може бути особливо ефективним для лікування деяких видів інфекцій, таких як госпітальні інфекції, викликані Pseudomonas aeruginosa або Acinetobacter spp.

Таблиця 1

Рекомендовані дози для дорослих і дітей з масою тіла понад 50 кг

Демопенем ® зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин.

Крім того, дози до 1 г можна вводити у вигляді болюсної ін'єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані щодо безпеки введення дорослим препарату в дозі 2 г у вигляді болюсної ін'єкції обмежені.

Порушення функції нирок

Таблиця 2

Доза для дорослих і дітей з масою тіла більше 50 кг, якщо кліренс креатиніну у пацієнтів становить менше 51 мл/хв

Дані, що підтверджують застосування зазначених в таблиці 2 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій по дози для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Дозування для пацієнтів похилого віку

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями кліренсу креатиніну 50 мл/хв корекція дози не потрібна.

Таблиця 3

Доза для дітей у віці від 3 місяців до 11 років і з масою тіла до 50 кг

Досвіду застосування препарату у дітей з порушенням функції нирок немає.

Демопенем ® зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можуть бути введені у вигляді болюсної ін'єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані щодо безпеки введення дітям препарату в дозі 40 мг/кг у вигляді болюсної ін'єкції обмежені.

Діти з масою тіла понад 50 кг

Слід застосовувати дозу, як для дорослих пацієнтів.

Проведення болюсной ін'єкції

Розчин для болюсної ін'єкції слід готувати шляхом розчинення препарату Демопенем ® в воді для ін'єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготовленого розчину для болюсної ін'єкції зберігалася протягом 3:00 при кімнатній температурі (15-25 в С).

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно.

Якщо лікарський засіб не використали відразу, терміну та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

проведення інфузії

Розчин для інфузій слід готувати шляхом розчинення препарату Демопенем ® в 0,9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій або в 5% розчині глюкози (декстрози) для ін'єкцій до отримання концентрації 1-20 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготовленого розчину для інфузій з використанням 0,9% розчину натрію хлориду зберігалася протягом 6:00 при кімнатній температурі (15-25 в С) або протягом 24 годин при температурі 2-8 в С. Приготований розчин, якщо він був охолоджений, слід використовувати протягом 2:00 після зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно. Якщо лікарський засіб не використали відразу, терміну та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Приготований з 5% розчином глюкози (декстрози) розчин Демопенем ® слід використовувати негайно, тобто протягом 1:00 після приготування.

Флакон призначений тільки для одноразового застосування. При приготуванні розчину і під час його застосування слід використовувати стандартні асептичні методи роботи. Розчин слід струсити перед використанням. Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на антибіотик вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Відносне передозування можливо у пацієнтів з порушенням функції нирок в разі, якщо доза не коригується. Певний досвід постмаркетингового застосування препарату свідчить про те, що якщо після передозування виникають небажані реакції, вони узгоджуються з профілем нижче зазначених побічних реакцій, і як правило, легкі за ступенем прояву і проходять після відміни препарату або зниження дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

У осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення препарату нирками.

Гемодіаліз виводить меропенем і його метаболіти з організму.

Меропенем, як правило, добре переноситься. Побічні реакції рідко вимагають припинення лікування. Про серйозні побічні реакції повідомлялося дуже рідко.

• Інфекції та інвазії: оральний і вагінальний кандидоз.
• З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.
• З боку крові: тромбоцитопенія, еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
• З боку нервової системи: головний біль, парестезії, судоми.
• Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, біль в животі; коліт, асоційований із застосуванням антибіотиків.
• З боку травної системи: підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази та білірубіну в крові.
• З боку шкіри: висипання, свербіж, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.
• З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові.
• Загальні порушення і реакції в місці введення: запалення, біль, тромбофлебіт, біль у місці ін'єкції.

Дослідження щодо взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом по активному канальцевої виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та збільшення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв'язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Однак зв'язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками можна не чекати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові - на 60-100% приблизно за 2 дні. Через швидкий початок дії і ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти та карбапенемів вважається не піддається коригуванню, тому слід уникати такої комбінації.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту всередину застосовуваних антикоагулянтів препаратів, в тому числі варфарину у пацієнтів, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися в залежності від виду основної інфекції, віку і загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів в підвищення рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНО) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівня МНО під час і після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенеми, враховуючи такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Як і при застосуванні інших β-лактамних антибіотиків, були зареєстровані серйозні, іноді з летальним результатом реакції підвищеної чутливості.

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровані випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших β-лактамних антибіотиків, можуть мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій гіперчутливості до β-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та звернутися до відповідних заходів.

При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, в тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов'язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо враховувати можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом і застосування специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечника.

Під час лікування карбапенеми, в тому числі меропенемом, іноді повідомлялося про напади.

У зв'язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолизом) при лікуванні меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.

Під час лікування меропенемом пацієнтів із захворюванням печінки слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози не потрібно.

Лікування меропенемом може викликати позитивний результат прямого або непрямого тесту Кумбса.

Одночасне застосування меропенему і вальпроєвоїкислоти / вальпроату не рекомендується.

Демопенем ® містить натрію карбонат безводний, що необхідно враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Інструкція повідомляє, що дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

В якості запобіжного заходу бажано уникати застосування меропенему в період вагітності.

Невідомо, чи проникає меропенем в грудне молоко. З огляду на користь терапії для жінки, необхідно або припинити грудне вигодовування, або припинити лікування меропенемом.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 3 місяців.

Досвід застосування у дітей з нейтропенією або первинним або вторинним імунодефіцитом відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або дру шими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися.

Дослідження щодо взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом по активному канальцевої виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та збільшення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв'язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Однак зв'язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками можна не чекати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові - на 60-100% приблизно за 2 дні. Через швидкий початок дії і ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти та карбапенемів вважається не піддається коригуванню, тому слід уникати такої комбінації.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту всередину застосовуваних антикоагулянтів препаратів, в тому числі варфарину у пацієнтів, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися в залежності від виду основної інфекції, віку і загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів в підвищення рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНО) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівня МНО під час і після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Чи не заморожувати.

Термін придатності - 3 роки.