Иринотекан Медак

Действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

Другие составляющие: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X19.

Фармакодинамика

Иринотекан – полусинтетическая производная камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку и приводящему к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

In vitro не было обнаружено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р-гликопротеином, мультирезистентным белком, и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин, мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или UGT1A1*28 и/или UGT1A1*6 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (150 мг/м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28 и/или UGT1A1*6, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение.

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м ² . Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы для иринотекана и SN-38 in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Исследование баланса массы и метаболизма иринотекана, меченного изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% дозы, введенной внутривенно, выводится в неизмененном виде, причем 33% выводится с калом, в основном с желчью, а 22% – с мочой.

Каждый из 2-х нижеупомянутых путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата через печень и почками (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву наружного пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и первичного производного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Другими составляющими в порядке снижения их объемной доли являются производная аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м ² приводит к экспозиции препарата в плазме, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м ² у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Для лечения распространенного колоректального рака:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, не получавших предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия у пациентов, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

- хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника;

- наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- период кормления грудью;

- уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхний предел нормы;

- тяжелая недостаточность костного мозга;

- общее состояние больного > 2 (по классификации ВОЗ);

- сопутствующее применение зверобоя.

При комбинированном лечении с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом Иринотекан медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для введения.

Раствор препарата Иринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Нельзя исключать взаимодействия между иринотеканом и средствами, вызывающими нервно-мышечную блокаду. Поскольку иринотекан проявляет антихолинэстеразную активность, может увеличиваться длительность нервно-мышечной блокады под действием суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие с нервно-мышечной передачей при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита АРС на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении лекарственных средств, являющихся ингибиторами (кетоконазол) или индукторами (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита в иринотеке 42%.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Одновременное введение 5-фторурацила и фолиниевой кислоты при комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазонавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавиром сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать такую возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, свойственные всем цитотоксическим препаратам.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно используют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное применение противопоказано.

- Вакцина против желтой лихорадки – риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

- Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) – риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с угнетенным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин – риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата; риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью.

Циклоспорин и такролимус – риск чрезмерного ингибирования иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.

В ходе одного исследования концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших только иринотекан/5-ФУ/ФК и иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом. В подгруппе пациентов (численностью около 30 человек на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше у пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом, по сравнению с таковой у пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ/ФК в качестве монотерапии. Из-за высокой межличностной вариабельности показателей и ограниченности выборки нельзя точно установить, связано ли повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получавшей бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, применявшим иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

Для пациентов, у которых наблюдается выраженная диарея, лейкоцитопения или нейтропения при комбинации бевацизумаба и иринотекана, следует корректировать дозу иринотекана.

Применять Иринотекан медак следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций в нижеперечисленных случаях, Иринотекан медак необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении гидрохлорида иринотекана как средства монотерапии схема дозирования его составляет один раз в 3 недели. Однако схему дозирования один раз в неделю можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения препарата Иринотекан медак и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата Иринотекан медак. Пациенты должны не мешкая сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию участка живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья и 2 и женщины. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан медак. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан медак.

Рекомендуемое сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ), дополнительно противодиарейное лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов, если:

- диарея сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея сохраняется в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения.

Гематология.

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм ³ ) следует безотлагательно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется уменьшение дозы при последующем введении этого лекарственного средства.

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

Следует проводить печеночные пробы в течение лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует проводить полный анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5–3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН), в связи с уменьшением клиренса иринотекана и повышением риска развития гематотоксичности.

Тошнота и рвота.

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождающейся рвотой, следует срочно госпитализировать для комплексного лечения.

Острый холинергический синдром.

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение сульфата атропина с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы.

Интерстициальная болезнь легких, проявляющаяся как легочные инфильтраты, не является распространенным явлением при лечении иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной болезни легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска появления симптомов расстройств дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, следует избегать экстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. При появлении экстравазации рекомендуется промыть участок инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций организма, в частности, снижения печеночной функции, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекана пациентам пожилого возраста.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом, при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии.

Следовательно, следует тщательно контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все изменяющиеся факторы риска (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Воздействие иммунодепрессантов/повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам, иммунитет которых подавлен химиотерапевтическими средствами, в том числе иринотеканом, приводит к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан. Разрешается применять неодушевленные или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть ослаблена.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее испытывавших масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Прочие факторы.

Поскольку препарат содержит сорбит, его нельзя применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и/или рвотой или в случае сепсиса.

Во время лечения и по крайней мере в течение 3 мес после прекращения терапии необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана.

Беременность. До сих пор не зарегистрированы данные о применении иринотекана беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Поэтому, согласно результатам исследований механизма действия препарата на организм животных, женщинам не следует применять иринотекан во время беременности, кроме случаев необходимости. Преимущества лечения и возможные риски для плода следует взвешивать в каждом частном случае.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчин в течение лечения и 3 месяцев после окончания курса лечения.

Кормление грудью. Меченый ¹⁴ С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, выделяется ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения препаратом Иринотекан медак кормление грудью следует приостановить.

Воздействие на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Пациентам следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройств зрения в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении таких симптомов.

Препарат предназначен для лечения только взрослых. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м ² , вводят ее путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые 3 недели.

Комбинированное лечение (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по нижеуказанной схеме дозирования.

Иринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз в 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² 1 раз в 2 нед как внутривенную инфузию в течение 30–90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способах введения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкале оценки NCI-CTC (общих критериев токсичности Национального Института Рака США) по степени тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связанная с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, следует уменьшить в соответствии с наивысшим уровнем токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1–2 нед до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеперечисленных побочных эффектов дозу иринотекана и/или 5-ФУ, если он применяется, необходимо уменьшить на 15 – 20%:

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения 3-4-го уровней токсичности и лихорадка 2-4-го уровней токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности));

· негематологические симптомы токсичности (3-4-го уровней).

Следует соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки согласно инструкции по медицинскому применению капецитабина. См. раздел также рекомендации по изменению дозы комбинации препаратов, приведенные в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение иринотеканом медак необходимо продолжать, пока существует объективное прогрессирование заболевания или недопустимые симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан медак необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% уменьшается клиренс иринотекана, поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м ² .

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в 1,5–3 раза, рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м ² .

· пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВМН в > 3 раза, не следует применять иринотекан.

Комбинированное лечение

Данные пациентов с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в данной группе пациентов не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в более пристальном наблюдении.

Дети.

Иринотекан назначают только взрослым.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан медак не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции, описанные в этом разделе, относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба (например, акнеобразная сыпь 88%). Дополнительные сведения о побочных реакциях при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба см. инструкцию по медицинскому применению цетуксимаба.

Информацию о нежелательных реакциях на иринотекан в комбинации с бевацизумабом см. в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось у пациентов, леченных капецитабином в комбинации с иринотеканом, в дополнение к наблюдавшимся при применении капецитабина в качестве монотерапии или имеющим более высокую частоту по сравнению с применением капецитабина в качестве монотерапии включают: очень часто (все ступени) : тромбоз/эмболия; часто (все ступени) : реакция гиперчувствительности, сердечная ишемия/инфаркт; Часто (III и IV степени) : фебрильная нейтропения. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Нежелательные реакции на препарат III и IV степени, о которых сообщалось у пациентов, которых лечили капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, вдобавок к тем, что наблюдались при применении капецитабина в качестве монотерапии или имеющих более высокую частоту по сравнению с применением капецитабина как монотерапии включают: часто (III и IV степени) : нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертензия и сердечная ишемия/инфаркт. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению капецитабина и бевацизумаба.

Сообщалось о таких нежелательных реакциях, возможно или предположительно связанных с терапией иринотеканом, у 765 пациентов при применении в рекомендованной дозе 350 мг/м ^{2 в} качестве монотерапии и у 145 пациентов, которым иринотекан применяли в комбинации с 5ФУ/ФА 1 раз и в рекомендованной дозе 180 мг / ^м2.

Частые дозолимитирующие нежелательные эффекты – отсроченная диарея (возникающая спустя более 24 часов после введения), нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже с учетом частоты:

· очень распространены (>1/10);

· распространены (≥ 1/100 к

· нераспространенные (≥ 1/1000 к

· редкие (≥ 1/10000 к

· очень редки (

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 ч после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующей дозу препарата Иринотекан медак.

Монотерапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан медак.

Комбинированная терапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile ).

Тошнота и рвота.

Монотерапия. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антирвотные средства.

Комбинированная терапия. Наблюдалась более низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Описаны случаи обезвоживания, обычно связанные с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей и/или рвотой, отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Иринотекан медак и/или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

• комбинированная терапия: 3,4% пациентов.

Сообщалось о редких случаях обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечном кровотечении, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения носила обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Монотерапия. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов; при этом у 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм ³ , а у 7,6% ниже уровня 500 клеток/мм ³ .

Обычно полное выздоровление наступало к 22-му дню.

О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось у 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения.

Инфекционные заболевания развивались примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения).

Приблизительно у 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу.

Приблизительно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (у 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а у 0,9% – менее 6,5 г/дл).

У 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); у 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалось до ≤ 50000/мм ³ . Почти у всех пациентов выздоровление наступало к 22 дням.

Комбинированная терапия. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3).

В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, у 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм ³ , а у 2,7% - ниже уровня 500 клеток/мм ³ . Обычно полное выздоровление наступало к 7-8 дням.

У 3,4% пациентов и у 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения); примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу.

У 97,2% пациентов сообщалось об анемии (у 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом были редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Иринотекан медак. Эти симптомы исчезали после введения атропина.

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением препарата Иринотекана медака не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и у 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали редко и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющиеся в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Оборотная алопеция возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций лёгкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и носило временный характер.

У 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степенью тяжести и носило временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось соответственно у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 ступени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно связанных с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах речи, связанных с применением препарата Иринотекан медак. В некоторых случаях явление было связано с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или вскоре после инфузии иринотекана.

Отчет о ожидаемых побочных реакциях.

Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важен. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

3 года.

Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий)

После разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6 часов в условиях хранения при комнатной температуре (приблизительно 25 °C) и неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (приблизительно при 2 -8 °C).

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 6 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе типа I; по 1 флакону в пачке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клиниш Шпециальпрепарате мбХ (Производитель, отвечающий за маркировку первичной упаковки, вторичная упаковка, нанесение защитной пленки (опционально), контроль/испытание серии и выпуск серии).

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Германия.