Иринотекан Медак концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 5 мл (100 мг) 1 шт

Действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

Другие составляющие: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы.

Код АТХ L01CE02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Иринотекан – полусинтетическая производная камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мы. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку и приводящему к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

In vitro не было обнаружено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р-гликопротеином, мультирезистентным белком, и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин, мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата 1 раз в 2 недели (см. Способ применения и дозы) или 1 раз в неделю. При режиме лечения «1 раз в 2 недели» в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м ² поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузии фолиниевой кислоты (ФК) (200 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг/м ² поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м ² поверхности тела в течение 22 ч внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м ² поверхности тела проводили инфузии ФК (500 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (2300 мг/м ² поверхности тела в течение 24 ч внутривенно в виде инфузии). В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

5-ФУ: 5-фторурацил

ФК: фолиниевая кислота

ЧП – не значимый;

* согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ФК и 25,6% - у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. . Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ФК и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

В комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса (см. также инструкцию для медицинского применение бевацизумаба). Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице ниже.

^А 5 мг/кг через каждые 2 недели;

^БПо сравнению с контрольной группой;

ДИ – доверительный интервал.

В комбинированной терапии с цетуксимабом

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже.

В комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м ² поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м ² поверхности тела 1 день) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 нед. Во время лечения первой линии медиана выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, начавших получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1–6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0–8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумаой. для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2-х недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м ² ) в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); В общей сложности 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м ² поверхности) 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составляла 45 %

(XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы

Были проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ – не применено;

* – статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с использованием схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев, составляло 30%, а медиана выживания составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель. Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м ² поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а выживаемость медиана составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м ² поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследована в двух клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно – пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов. В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов). В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов). Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, представлены в таблице ниже.

ДИ – доверительный интервал;

ЛОД – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом);

ЧКБ – частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильной болезнью не менее 6 недель);

ОБПЗ – выживание без прогрессирования заболевания;

ТЗР – продолжительность общей выживаемости.

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика

Адсорбция

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN‑38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик .

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² поверхности тела в виде 30-минутной инфузии каждые три недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л/ ² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана и SN-38 in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Биотрасформация

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22%.

Каждый из 2-х нижеупомянутых путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата через печень и почками (менее 0,5% дозы иринотекана); считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в пищеварительном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и первичного производного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Другими составляющими в порядке снижения их объемной доли являются производная аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/ ^м2 , объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/ ^м2 . Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м ² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м ² у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Выраженность основных проявлений токсичности, отмечавшихся при применении препарата (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем AUC действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) участвует в превращении SN-38, активного метаболита иринотекана, в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты и другие врожденные пороки экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера и синдром Криглера-Наяра) связывают с пониженной активностью этого фермента.

Пациенты, плохо метаболизирующие UGT1A1 (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск серьезных побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после приема иринотекана, как следствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких метаанализов, риск выше у пациентов, получающих дозы иринотекана >180 мг/м² (см. раздел Особенности применения).

Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотип UGT1A1. Гомозиготный UGT1A1*28 встречается с частотой 8-20% у населения Европы, Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки. Вариант *6 практически отсутствует в этих популяциях. У населения Восточной Азии вариант *28/*28 определяется примерно в 1-4%, вариант *6/*28 - в 3-8%, вариант *6/*6 - в 2-6%. В Центральной и Южной Азии вариант *28/*28 встречается около 17% населения, вариант *6/*28 - в 4%, вариант *6/*6 - в 0,2%.

Доклинические данные по безопасности

Было показано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную аберрацию, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядерность.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м ² (что меньше половины рекомендуемой дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено об опухолях, связанных с лечением.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были обнаружены в гематопоэтической и лимфатической системах. У собак сообщали о задержке диареи, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой кишечника. Наблюдалась также алопеция. Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратима.

Репродукция

Иринотекан оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, родившимися от крыс, которым вводили иринотекан, обнаружено снижение рождаемости. Это не было замечено в морфологически нормальных крысах. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение веса плаценты, а у потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Для лечения распространенного колоректального рака:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, не получавших предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия у пациентов, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным. См. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

- хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;

- период кормления грудью (см. раздел «Особенности применения и «Применение в период беременности или гудения грудью»);

- уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхний предел нормы (см. раздел «Особенности применения»);

- тяжелая недостаточность костного мозга;

- общее состояние больного > 2 (по классификации ВОЗ);

- сопутствующее применение зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При комбинированном лечении с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом Иринотекан медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для введения.

Раствор препарата Иринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях (см. Срок годности).

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericu perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (напр. вакцина против желтой лихорадки)

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых атенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал фенитоин или апалутамид).

Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств-индукторов CYP3A уменьшает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K

Повышен риск кровоизлияний и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга международного нормализованного отношения.

Одновременное применение требует внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус)

Чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромушильные блокирующие агенты

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут продлевать нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

Другие комбинации

5-фторурацил/фолиниевая кислота

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила)

Побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими подобный профиль побочных эффектов.

Применять Иринотекан медак следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций в нижеперечисленных случаях, Иринотекан медак необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении гидрохлорида иринотекана как средства монотерапии схема дозирования его составляет один раз в 3 недели. Однако схему дозировки один раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения препарата Иринотекан медак и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата Иринотекан медак. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию участка живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья и 2 и женщины. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан медак. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан медак.

Рекомендуемое на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ), дополнительно противодиарейное лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов, если:

- диарея сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея сохраняется в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм ³ ) следует безотлагательно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется уменьшение дозы при последующем введении этого лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

Следует проводить печеночные пробы во время лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует проводить полный анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5–3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН), в связи с уменьшением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышением риска развития гематотоксичности. Для пациентов с уровнем билирубина, в 3 раза превышающими ВМН, см. См. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождающейся рвотой, следует срочно госпитализировать для комплексного лечения.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Поб »).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет расти.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение сульфата атропина с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы

Интерстициальная болезнь легких, проявляющаяся как легочные инфильтраты, не является распространенным явлением при лечении иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной болезни легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска появления симптомов расстройств дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, следует избегать экстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. При появлении экстравазации рекомендуется промыть участок инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций организма, в частности снижения печеночной функции, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекана пациентам пожилого возраста (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные исследования в данной группе пациентов не проводились.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать корректировки дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Следовательно, следует тщательно контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все изменяющиеся факторы риска (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска дополнительно к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие факторы

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и его следует избегать (см. раздел Взаимодействие.

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и/или рвотой, или в случае сепсиса.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана.

Хотя точное значение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов с плохим метаболизмом UGT1A1, особенно у пациентов, которым вводят дозы > 180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Следует принимать во внимание клинические рекомендации по дозировке для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Генотипирование UGT1A1 можно использовать для идентификации пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением неопределенна, поскольку полиморфизм UGT1A1 не учитывает всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациенток репродуктивного возраста о необходимости применения высокоэффективных средств контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана.

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациентов мужского пола, имеющих партнерок репродуктивного возраста, относительно необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана. См. раздел См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Период кормления грудью

В связи с потенциалом развития побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прервать на период применения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Это лекарственное средство содержит сорбит (см. раздел «Состав»), являющийся источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (HFI) нельзя применять это лекарственное средство без крайней необходимости. У младенцев и маленьких детей младше 2 лет может еще не быть диагностирован HFI. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с HFI, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, если нет большой клинической необходимости или есть альтернатива.

Перед применением этого лекарственного средства для каждого пациента следует собрать анамнез по поводу симптомов HFI.

Это лекарственное средство содержит 45 мг сорбита в 1 мл.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Контрацепция

В связи с потенциалом генотоксичности необходимо проконсультировать пациенток репродуктивного возраста о необходимости использования высокоэффективных средств контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. «Особенности применения»).

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациентов мужского пола, имеющих партнерок репродуктивного возраста, относительно необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные по применению иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам детородного возраста не применять иринотекан, пока не будет исключена беременность. Необходимо избегать беременности, если кто-нибудь из партнеров получает иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выводятся в грудное молоко. Следовательно, в связи с потенциалом развития побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прервать на период применения препарата (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фертильнит

В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на фертильность потомства (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Перед началом применения препарата необходимо рассмотреть возможность консультирования пациентов по сохранению половых клеток.

Пациентам следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройств зрения в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении таких симптомов.

Препарат предназначен для лечения только взрослых. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м ² , ее вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особенности применения» и «Особые меры безопасности»).

Комбинированное лечение (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по нижеуказанной схеме дозирования (см. раздел Фармакодинамика).

Иринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз в 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² 1 раз в 2 нед как внутривенную инфузию в течение 30–90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способах введения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкале оценки NCI-CTC (общих критериев токсичности Национального Института Рака США) по степени тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связанная с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, следует уменьшить в соответствии с наивысшим уровнем токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1–2 нед до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеперечисленных побочных эффектов дозу иринотекана и/или 5-ФУ, если он применяется, необходимо уменьшить на 15 – 20%:

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения 3-4-го уровней токсичности и лихорадка 2-4-го уровней токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности));

· негематологические симптомы токсичности (3-4-го уровней).

Следует соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. См. раздел также рекомендации по изменению дозы комбинации препаратов, приведенные в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение иринотеканом медак необходимо продолжать, пока существует объективное прогрессирование заболевания или недопустимые симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан медак необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% снижается клиренс иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому увеличивается риск гематотоксичности. Поэтому этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м ² .

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в 1,5–3 раза, рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м ² .

· Пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВМН в > 3 раза, не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинированное лечение

Данные пациентов с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в более пристальном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Способ ввода

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Нет опубликованных данных по безопасности и эффективности применения иринотекана у детей.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан медак не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О последующих побочных реакциях, возможно или наверняка связанных с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до (

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м ² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто:Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто:Запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

ЧастоПовышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

ИнфекцииСлучались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияОтмечалась примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (≤50000 клеток/мм ³ ).

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром , транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

ЛихорадкаВ случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели , небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем побочным реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто – все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто – все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецита III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при использовании этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекана/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или наверняка, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5 ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м ² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто:Фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

ЧастоБоль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто воспаление слизистых, астения.

Часто:Лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов (0,9% всех циклов терапии).

ИнфекцииСлучались примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром , транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели , транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0, 0, 0 и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о таких дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания. головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокард ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «О.

Послерегистрационное наблюдение

Частота побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием

Антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно носившие обратимый характер и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, самопроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус, также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

3 года.

Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий)

После разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6 часов в условиях хранения при комнатной температуре (приблизительно 25 °C) и неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (приблизительно при 2 -8 °C).

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 6 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе типа I; по 1 флакону в пачке.

На флаконе может быть нанесена защитная пленка.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse,6, 22880 Wedel, Germany.