Клинические исследования.
Данные по побочных реакций были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.
Самыми распространенными (≥1 / 10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.
Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.
Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Монотерапия
О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотекан Амакс сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до
Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг / м 2 каждые 3 недели) |
Системы органов MedDRA |
Частота |
Побочная реакция |
Инфекции и инвазии |
Часто |
Инфекции |
Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Нейтропения, анемия |
Часто |
Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения |
Со стороны пищеварения и метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита |
Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Холинергический синдром |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Диарея, тошнота, рвота, боль в животе |
Часто |
Запор |
Со стороны кожи и подкожной ткани |
Очень часто |
Алопеция (оборотная) |
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции |
Очень часто |
Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения |
Лабораторные исследования |
Часто |
Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).
Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.
Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.
ЗапорНаблюдался в менее чем 10% пациентов.
НейтропенияНаблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.
Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.
Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно в 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.
Об анемии сообщали примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина
Тромбоцитопения (£ 50000 клеток / мм 3. Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.
Острый холинергический синдром.
Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.
АстенияИмела тяжелое течение в менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.
Лабораторные показатели
Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.
Комбинированная терапия.
Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.
Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.
Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.
Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.
Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.
Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.
Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.
Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.
Развитие артериальной гипертензии III степени был основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ / ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III / IV степени - диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан / 5-ФУ / ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.
Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.
Данные безопасности по побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связанные с применением терапии, со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.
Далее приведены побочные реакции, что, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.
Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг / м 2 каждые 2 недели) |
Системы органов MedDRA |
Частота |
Побочная реакция |
Инфекции и инвазии |
Часто |
Инфекции |
Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия |
Часто |
Фебрильная нейтропения |
Со стороны пищеварения и метаболизма |
Очень часто |
Снижение аппетита |
Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Холинергический синдром |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Диарея, тошнота, рвота |
Часто |
Боль в животе, запор |
Со стороны кожи и подкожной ткани |
Очень часто |
Алопеция (оборотная) |
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции |
Очень часто |
Воспаление слизистых оболочек, астения |
Часто |
Лихорадка |
Лабораторные исследования |
Очень часто |
Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).
Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.
Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).
ЗапорВследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.
НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% пациентов количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.
Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.
Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно в 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.
АнемияНаблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина
Тромбоцитопения (
Острый холинергический синдром.
Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.
АстенияИмела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.
Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.
Лабораторные показатели.
Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящее повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.
Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и / или липазы.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.
Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю.
В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих побочных реакции, связанные с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).
Послерегистрационного наблюдения.
Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).
Системы органов MedDRA |
Побочная реакция |
Инфекции и инвазии |
Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile) сепсис грибковая инфекция *; вирусная инфекция ** |
Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител |
Со стороны пищеварения и метаболизма |
Обезвоживания (вследствие диареи и рвоты) гиповолемия |
Со стороны иммунной системы |
Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции |
Со стороны нервной системы |
Расстройства речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезии; непроизвольные сокращения мышц |
Со стороны сердца |
Артериальная гипертензия (во время или после инфузии) сердечно-сосудистая недостаточность *** |
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. Раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеусом без предварительного возникновения колита мегаколон; желудочно-кишечный кровоизлияние колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит язвенный колит желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника |
Со стороны кожи и подкожной ткани |
Кожные реакции |
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции |
Реакции в месте инфузии |
Лабораторные исследования |
Повышение уровня амилазы в крови повышение уровня липазы; гипокалиемия гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Сокращение мышц или судороги |
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности ***; почечная недостаточность *** |
Со стороны сосудов |
Гипотензия *** |
Со стороны пищеварительной системы |
Стеатогепатит; стеатоз печени |
* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз.
** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, ЦМВ колит.
*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота или сепсиса.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства.