Фармакодинамика
Аттенто – это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, и амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности.
В 8-недельном двойно слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов принадлежали к европеоидной расе и 29% – к другим расам) было показано, что лечение препаратом Аттенто® приводило к существенно более выраженному снижению систолического давления по сравнению с монотерапией подходящими компонентами. Среднее понижение систолического/диастолического давления характеризовалось зависимостью от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).
Аттенто 40/5 снижало систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 20/5. Аналогично, Аттенто 40/10 снижало систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 40/5 .
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (20/5, Аттенто 40/5 и Аттенто 40/10 соответственно).
Основной гипотензивный эффект Аттенто , как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.
Во втором двойно слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.
У пациентов, продолжавших получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось добиться снижения систолического/диастолического давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p=0,0006).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (20/5 по сравнению с 28,5% для 20 мг олмесартана медоксомила).
В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.
У пациентов, продолжающих получать только 5 мг амлодипина, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического АД на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила – на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (20/5 и 50,5% в группе Аттенто 40/5 ).
Рандомизированные данные относительно пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии Аттенто в средних дозах с эффектом повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.
Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект Аттенто при частоте приема один раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировало от 71% до 82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге АД.
Гипотензивный эффект Аттенто не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.
В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата Аттенто 40/5 была показана для 49-67% пациентов через год применения.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто® )
Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Аттенто , является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартана. Ангиотензин II – это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет важную роль в патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождению альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан ингибирует сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АТ1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм в отношении рецепторов АТ1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил приводит к длительному снижению артериального давления, что зависит от дозы.
При его применении не отмечалось развитие артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива гипертензии после прекращения применения.
При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями.
Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаков. Максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное у 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапа первого появления микроальбуминурии Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследование продемонстрировало значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки по различиям в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.
В испытании ORIENT изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертоническим средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24); p=0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности был равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода - 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода - 3 (1 ,1%) и 7 (2,5%) соответственно.
Амлодипин (действующее вещество Аттенто® )
Амлодипин, входящий в состав препарата Аттенто , является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и оказывает наибольшее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.
При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также клиническими признаками и симптомами.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или риска заболеваемости и смертности сердечной недостаточностью.
В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперс диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось.
Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)
Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытание по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/ или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до умеренной степени.
Все 33 357 пациентов с гипертонией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП – холестерина
Первоначальной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р=0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p
Другая информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми. , принимавшая алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Фармакокинетика
После перорального применения Аттенто максимальная концентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5-2 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Аттенто соответствует скорости и всасыванию при их раздельном применении. Биодоступность олмесартана и амлодипина в составе лекарственного средства Аттенто не зависит от приема пищи.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто® )
Всасывание и распределение
Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераза в слизистой кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенного олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составила 25,6%.
Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.
Пища оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому медоксомил можно применять независимо от приема олмесартана.
Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не обнаружено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан в значительной степени связывается с клетками крови. Средний объем распределения после в/в невысокий (16–29 л).
Метаболизм и выведение
Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/час). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14 С,
10–16% радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основе системной доступности, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (около 40%), так и гепатобилиарной системой (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терминальный период полувыведения после многократного перорального применения олмесартана колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения последующей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5-0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.
Лекарственные взаимодействия
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
Совместный прием 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг гидрохлорида колесевела у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелого гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50–52% независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелаго гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Амлодипин (действующее вещество Аттенто® )
Всасывание и распределение
После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается с достижением концентрации пиков в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность неизмененного соединения составляет около 64–80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связываются с протеинами плазмы. Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 ч и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принимаемой дозы выводится с мочой, из них
10% – в неизмененном виде.
Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества Аттенто ).
Отдельные группы пациентов
Дети (до 18 лет)
Данных о фармакокинетике у детей нет.
Больные пожилого возраста (возраст 65 лет и старше):
Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (возраст от 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. «Способ применения и дозы»). Это объяснимо наличием почечной недостаточности умеренной степени тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозировки, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу.
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и длительности полувыведения. Повышение AUC и период полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек
У больных с нарушением функции почек AUC в состоянии равновесия была больше примерно на
62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения в соответствии со здоровыми добровольцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Амлодипин в значительной степени метаболизируется к неактивным метаболитам. 10% выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени
После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6% и на
65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Сmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было сходным. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доступны только очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина больным с тяжелыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доклинические данные по безопасности.
Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин – на сердце.
В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.
Олмесартана медоксомил (действующее вещество Аттенто® )
В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи со следующими другими антагонистами рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроито гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем орального приема натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме крови и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, которые являются типичным эффектом ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости.
Подобно другим антагонистам рецептора AT1, медоксомил олмесартана увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo , где медоксомил олмесартана применяли в очень высоких оральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было обнаружено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.
В исследованиях токсичности относительно репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как в случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.
Амлодипин (действующее вещество Аттенто® )
Репродуктивная токсичность
Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендованная доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг). .
Нарушение фертильности
Воздействие на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м 2 ), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с дозой для человека в пересчете на мг/м 2 , было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток сертоли.
Канцерогенез, мутагенез
Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз - 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м 2 , а для крыс - в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не крыс.
Исследования мутагенного не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.
*Если масса тела пациента равна 50 кг.
