Фармакологические.
Механизм действия
Дапаглифлозин - высокомощный (K и 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).
НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках при отсутствии экспрессии в 70 других тканях, включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и мозг. НЗКТГ2 является основным переносчиком, отвечающий за реабсорбцию глюкозы с клубочкового фильтрата назад в кровоток. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выводу глюкозы с мочой. Этот вывод глюкозы (глюкуретичний эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выводимой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не затрагивает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях лекарственного средства Форксига наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.
Вывод глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и снижением массы тела. Угнетение общего транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой.
Дапаглифлозин не угнетает другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в> 1400 раз более селективным относительно НЗКТГ2 сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающий за абсорбцию глюкозы.
Фармакодинамические эффекты
У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал / сут) при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.
Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозину также приводит к осмотическому диуреза и увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась устойчивым уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от -48,3 до -18,3 мкмоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Сахарный диабет 2 типа
Как улучшения гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.
Было проведено четырнадцать двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях - от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования - 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а в 11% - нарушение функции почек средней степени. 51% участников составляли мужчины, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% - к монголоидной, 4% - к негроидной и 4% - в другие расовых групп. 81% участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27 Кроме этого, проведено два 12-недельные плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.
Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и происшествия связанные с почками.
Гликемический контроль
Монотерапия
Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продолжение) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозину 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p
В периоде продолжение снижения уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой -0,61% и -0,17% для дапаглифлозину 10 мг и плацебо соответственно).
Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОС а) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозину качестве монотерапии
монотерапия
|
Дапаглифлозин
10 мг
|
плацебо
|
N б
|
70
|
75
|
HbA1c (%)
Выходной уровень (средний)
|
8,01
|
7,79
|
Изменение от исходного уровня в
|
-0,89
|
-0,23
|
Разница по сравнению с плацебо в
(95% ДИ)
|
-0,66 *
(-0,96; -0,36)
|
Пациенты (%), в которых достигнуто:
HbA1c (%) ˂ 7%
Откорректирован для исходного уровня
|
50,8 §
|
31,6
|
Масса тела (кг)
|
Выходной уровень (средний)
|
94,13
|
88,77
|
Изменение от исходного уровня в
|
-3,16
|
-2,19
|
Разница по сравнению с плацебо в
(95% ДИ)
|
-0,97
(-2,20; 0,25)
|
а ПВДОС - перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).
Б Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.
В Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.
* Р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо.
§ НЕ оценивалось по статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.
Дополнительная комбинированная терапия
В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доведению не ниже эффективности исследуемого препарата (с периодами продолжение 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформина по сравнению с сульфонилмочевины (глипизид) при добавлении к метформина у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ˃ 6,5% и ≤ 10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднее снижение HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не ниже эффективность исследуемого препарата. Через 104 недели откорректирована среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляла -0,32% для дапаглифлозину и -0,14% для глипизида. Через 208 недель откорректирована среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляла -0,10% для дапаглифлозину и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель в значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом.
Дапаглифлозин как дополнение к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулина обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p
Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректирована среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо составляла -0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшения HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректирована среднее изменение от исходного уровня -0,78% и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректирована среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составила -0,71% и -0,06% для дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и составила в среднем 76 МЕ / сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составил 10,5 МЕ / сут и 18,3 МЕ / сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ / сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.
Применение комбинации с метформином ранее нелеченным больным
В общем, 1236 ранее не леченных больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5% и ≤ 12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшееся 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозину (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (Таблица 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).
Таблица 2: Результаты на неделе 24 (ПВДОС а) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином в ранее леченных пациентов
Дапаглифлозин
10 мг
+
Метформин
|
Дапаглифлозин 10 мг
|
метформин
|
параметр
|
N b
|
211 b
|
219 b
|
208 b
|
HbAlc (%)
Изначально (среднее)
Изменение от начального c
Разница по сравнению с дапаглифлозином с
(95% ДИ) Разница по сравнению с метформином c
(95% ДИ)
|
9,10 -1,98
-0,53 * (-0,74, -0,32)
-0,54 * (-0,75, -0,33)
|
9,03
-1,45
-0,01 (-0,22, 0,20)
|
9,03
-1,44
|
a ПВДОС - перенос вперед данных последнего наблюдения.
b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.
c Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.
* P-значение
Комбинированная терапия с эксенатид пролонгированного высвобождения
В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозину и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатид пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbAlc ≥ 8% и ≤12 %). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатид пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатид пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).
Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозину и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатид пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенным лечением)
параметр
|
Дапаглифлозин
10 мг 1 р / д
+
Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг
1 р / т
|
Дапаглифлозин
10 мг 1 р / д
+
Плацебо 1 р / т
|
Эксенатид пролонгированного высвобождения
2 мг 1 р / т
+
Плацебо 1 р / д
|
N
|
228
|
230
|
227
|
HbAlc (%)
Изначально (среднее)
Изменение от начального a
|
9,29
-1,98
|
9,25
-1,39
|
9,26
-1,60
|
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)
|
-0,59 *
(-0,84, -0,34)
|
-0,38 **
(-0,63, -0,13)
|
Пациенты (%), достигших HbAlc
|
44,7
|
19,1
|
26,9
|
Масса тела (кг)
Изначально (среднее)
Изменение от начального a
|
92,13 -3,55
|
90,87
-2,22
|
89,12
-1,56
|
Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)
|
-1,33 *
(-2,12, -0,55)
|
-2,00 *
(-2,79, -1,20)
|
1 р / д = один раз в сутки. 1 р / т = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал
a Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на первоначальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (
* p
** p
Р-значения - все скорректированы р-значение для множественности.
Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.
В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом с pШКФ ≥ 45 до 2, лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24 неделе: -1,19 ммоль / л (- 21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль / л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).
Уровни глюкозы в плазме крови натощак
Применение дапаглифлозину в дозе 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулина обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак (от -1,90 до -1,20 ммоль / л [от -34,2 до -21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0,33 до 0,21 ммоль / л [от -6,0 до 3,8 мг/дл]) . Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатид пролонгированного высвобождения привела к существенного снижения уровня глюкозы в плазме натощак на 28 неделе: -3,66 ммоль / л (-65,8 мг/дл), по сравнению -2,73 ммоль / л (- 49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозину отдельно (г. -2,54 ммоль / л (-45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (г.
Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови через 2:00 после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2:00 после приема пищи на 24-й неделе, сохранявшееся до недели 48.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и екcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальный тесте на 28 неделе по сравнению с отдельными препаратами.
Масса тела
Дапаглифлозин в дозе 10 мг в дополнение к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулина обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p
В активно-контролируемом исследовании по доведению не ниже эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформина обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4,65 кг через 52 недели (p
Комбинация дапаглифлозину 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности (таблица 3).
Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двоенергийну рентгеновскую абсорбциометрия для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субдослидження с использованием магнитно-резонансной томографии.
Артериальное давление
Согласно данным предварительно запланированного совместного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение систолического артериального давления от исходного уровня -3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления -1,8 мм рт. ст. по сравнению с 0,5 мм рт. ст. для систолического и 0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатид пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (-4,3 мм рт. Ст.) По сравнению с применением дапаглифлозину отдельно (-1,8 мм рт. Ст., Р пролонгированного высвобождения отдельно (-1,2 мм рт. ст., р
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. До недели 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным противодиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. в соответствии.
В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом, рШКФ от ≥45 до 2 лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 неделе: - 4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо -1,7 мм. рт. ст. (г.
Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А) (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до 2)
Эффективность дапаглифлозину оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ ≥ 45 мл/мин / 1,73 2 до 60 мл/мин / 1,73 м2, которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).
Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозину у пациентов с сахарным диабетом с рШКФ от ≥45 до 2 на 24 неделе
Дапаглифлозин а
10 мг
|
плацебо а
|
N б
|
159
|
161
|
HbA1c (%)
Выходной уровень (средний)
Изменение от исходного уровня бы
Разница по сравнению с плацебо бы
(95% ДИ)
|
8,35
-0,37
-0,34 *
(-0,53, -0,15)
|
8,03
-0,03
|
Масса тела (кг)
Выходной уровень (средний)
Процентное изменение от исходного уровня в
Разница в процентах по сравнению с плацебо в
(95% ДИ)
|
92,51
-3,42
-1,43 *
(-2,15, -0,69)
|
88,30
-2,02
|
а метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения в 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозину и плацебо, соответственно.
Бы Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
В Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.
* р
Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9%
В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректирована среднее изменение от исходного уровня: -2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно ) и применения дапаглифлозину дополнительно к лечению метформином (откорректирована среднее изменение от исходного уровня: -1,32% и -0,53% при применении дапаглифлозину и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.
Сердечно-сосудистые и почечные результаты
Влияние дапаглифлозину сердечно-сосудистые события (DECLARE) - это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозину по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты, при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие не менее два дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или более из дислипидемия, артериальная гипертонии или текущего употребления табака) или установленных сердечно-сосудистых заболеваний.
Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6%) имели обнаружены сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4%) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациенты были рандомизированы в дапаглифлозину в дозировке 10 мг и 8578 плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.
Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4% были женщинами. В общем 22,4% имели диабет протягом≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3% и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг / м2.
В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечной недостаточности. Среднее значение рШКФ было 85,2 мл/мин / 1,73 м2, 7,4% пациентов имели рШКФ 2, и 30,3% пациентов имели микро- или макроальбуминурия (соотношение альбумин / креатинин в моче [UACR1] ≥ 30 до ≤ 300 мг / г или> 300 мг / г соответственно).
Большинство пациентов (98%) использовали один или более диабетических препаратов в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).
Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)) и времени до первого события, включающий в себя госпитализацию за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистая смерть. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.
Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события
Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний г.
Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть
Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предупреждении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией за сердечной недостаточности, нет разницы в смерти вследствие сердечно-сосудистой смерти.
Эффективность лечения дапаглифлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в разных подгруппах, в частности возраст, пол, функцию почек (рШКФ) и регион.
Преимущество дапаглифлозину над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p = 0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.
Нефропатия
Дапаглифлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного устойчивого снижения рШКФ, терминальной стадия хронической почечной недостаточности, почечной смерти и смерти от сердечно-сосудистой патологии. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов; устойчивое снижение рШКФ, терминальная стадия хронической почечной недостаточности и почечной смерти.
Отношение риска к времени возникновения нефропатии (стойкое снижение рШКФ, терминальная стадия хронической почечной недостаточности и почечной смерти было 0,53 (95% ДИ 0,43, 0,66) для дапаглифлозину по сравнению с плацебо.
Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [95% ДИ 0.72, 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 [[95% ДИ 1,51 , 2,20]) по сравнению с плацебо.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозину в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа (о применении детям см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Всасывание
Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозину в плазме крови (Cmax) обычно достигались в течение 2:00 после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозину в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг / мл и 628 нг ч/мл соответственно. Биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозину на 50% и удлиняло показатель Tmax примерно на 1:00, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывания препарата с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.
Метаболизм
Дапаглифлозин широко метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозознижувальну действие. Образование дапаглифлозину 3-O-глюкуронида опосредованное UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.
Выведение
Средний конечный период полувыведения из плазмы (t1 / 2) дапаглифлозину у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозину в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозину, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.
Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% дапаглифлозину выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг [14 С] -дапаглифлозину выводилось 96% дозы: 75% - с мочой и 21% - с калом. Примерно 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.
Линейность
Влияние дапаглифлозину увеличивался пропорционально увеличению дозы дапаглифлозину в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не менялась со временем при повторном суточной дозировке в течение до 24 недель.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Средняя системная экспозиция дапаглифлозину в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозину один раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (что определяется по плазменным клиренсом йогексолу) была на 32%, 60 % и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составила 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в соответствии. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестен.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозину были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были на 40% и 67% соответственно выше чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте ˃ 70 лет.
Дети
Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалось.
Пол
Средний показатель AUCss дапаглифлозину у женщин, по оценкам, был примерно на 22% выше, чем у мужчин.
Расовая принадлежность
Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.
Масса тела
Экспозиция дапаглифлозину снижалась при увеличении массы тела. Итак, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела - несколько пониженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции никак не числились клинически значимыми.