Жевтана концентрат для розчину для інфузій по 60 мг/1,5 мл флакон 1,5 мл в комплекті з розчинником флакон 4,5 мл

діюча речовина: кабазитаксел;

1 флакон концентрату (1,5 мл) містить кабазитакселу (у вигляді кабазитакселу ацетонового сольвату) 60 мг;

1 мл концентрату містить 40 мг кабазитакселу; після початкового розведення усім об’ємом розчинника 1 мл розчину містить 10 мг кабазитакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80 DF RPR-2, що містить кислоту лимонну, моногідрат.

1 флакон розчинника (4,5 мл) містить: етанол 96 % ˗ 13 % (м/м), воду для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

концентрат: прозорий маслянистий розчин від жовтого до коричнювато-жовтого кольору;

розчинник: прозорий безбарвний розчин практично без видимих часток.

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Кабазитаксел – протипухлинний засіб, який діє через руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну у мікротрубочках, одночасно пригнічуючи їх дезагрегацію. Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом якої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинамічний ефект. Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій. Кабазитаксел активний у разі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцетаксел.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний аналіз популяції проводили з участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 69), метастатичним раком молочної залози (n = 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n = 67). Ці пацієнти отримували кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м² 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

Абсорбція. Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м² кабазитакселу у пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози (n = 67) Cmax становила 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (КВ): 107 %) і досягалась у кінці одногодинної інфузії (Tmax). Середня AUC становила 991 нг*год/мл (КВ: 34 %).

Значних відхилень від пропорційності доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м² у пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 126) не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу (Vss) становив 4870 л (2640 л/м² для пацієнтів з медіанним значенням площі поверхні тіла 1,84 м²) у стабільному стані.

In vitro зв’язування кабазитакселу з білками людської сироватки крові становило 89–92 % і не було насичуваним до концентрації 50000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрацію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв’язується переважно з альбуміном людської сироватки крові (82 %) та ліпопротеїдами (87,9 % для ЛВЩ, 69,8 % для ЛНЩ і 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro співвідношення концентрацій у крові та плазмі людської крові коливалося від 0,9 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров’ю та плазмою.

Метаболізм. Кабазитаксел інтенсивно метаболізується у печінці (> 95 %), переважно з участю ізоферменту CYP3A (від 80 % до 90 %). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У плазмі було виявлено 7 метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5 % введеної початкової речовини. Близько 20 метаболітів кабазитакселу виводяться з сечею та калом.

За даними in vitro досліджень, кабазитаксел у клінічно значущих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію на лікарські засоби, які переважно є субстратами CYP3A. При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, які є субстратами інших ферментів CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував in vitro головний шлях біотрансформації варфарину у 7-гідроксиварфарин, яка відбувається з участю CYP2C9. Таким чином, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином in vivo. На кабазитаксел можуть впливати потужні індуктори або інгібітори CYP3A, оскільки кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A. Преднізон або преднізолон, які вводили по 10 мг 1 раз на добу, впливали на фармакокінетику кабазитакселу.

In vitro кабазитаксел не пригнічував білки мультимедикаментозної резистентності (MRP [Multidrug-Resistent Protein]): MRP1 та MRP2.

Кабазитаксел пригнічував транспортування Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин) та білки резистентності раку молочної залози (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) у концентраціях, які принаймні у 38 разів перевищували ті, що спостерігались у клінічних умовах. Таким чином, ризик взаємодії з субстратами MRP, PgP та BCRP in vivo при дозі 25 мг/м2 є малоймовірним.

In vitro кабазитаксел не інгібував білки лікарської полірезистентності (Multidrag-Resistant Proteins – MRP) MRP1 та MRP2 або транспортер органічних катіонів (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел спричиняв інгібування транспорту Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білків резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) та поліпептиду-транспортеру органічних аніонів ОАТР1В3 (ССК8) при застосуванні препарату у концентраціях, які не менше ніж у 15 разів перевищували ті, що використовуються у клінічних умовах; водночас препарат інгібував транспортування ОАТР1В1 (естрадіол-17β-глюкуронід) при застосуванні у концентраціях, що лише у 5 разів перевищували використані у клінічних умовах. Таким чином, ризик in vivo взаємодії з субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP та OATP1B3 є малоймовірним при застосуванні препарату у дозі 25 мг/м³. Ризик взаємодії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Після одногодинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м² [¹⁴C]-кабазитакселу близько 80 % введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді численних метаболітів (76 % дози); при цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4 % дози (2,3 % незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий високий плазматичний кліренс, що становить 48,5 л/год (26,4 л/год/м² для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м²), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.

Особливі популяції.

Літній вік. У популяції фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів віком понад 75 років) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.

Діти. Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана^® дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність. Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці.

Спеціальне дослідження, в якому взяли участь 43 онкопацієнти з печінковою дисфункцією, продемонструвало відсутність впливу легкої (загальний вміст білірубіну від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН або рівень АСТ > 1,5 × ВМН) або помірної (загальний вміст білірубіну від > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. Максимальна переносима доза (МПД) препарату при цьому становила 20 і 15 мг/м² відповідно.

У трьох пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (загальний вміст білірубіну > 3 ВМН) спостерігалося зниження кліренсу препарату на 39 % порівняно з таким у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією, що свідчить про деякий вплив тяжкої печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. МПД кабазитакселу для пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не встановлена.

З огляду на дані з безпечності та переносимості пацієнтам з легкою печінковою дисфункцією дозу кабазитакселу слід зменшувати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Препарат Жевтана^® протипоказаний для пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Кабазитаксел мінімально виводиться нирками (2,3 % введеної дози). Популяційний фармакокінетичний аналіз, який був проведений за участю 170 пацієнтів, у тому числі 14 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну у межах від 30 до 50 мл/хв) та 59 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну в межах від 50 до 80 мл/хв), показав, що легке та помірне порушення функції нирок не мало значущого впливу на фармакокінетику кабазитакселу. Це було підтверджено спеціальним порівняльним фармакокінетичним дослідженням з участю пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами, у яких була нормальна функція нирок (8 пацієнтів), помірна ниркова дисфункція (8 пацієнтів) та тяжка ниркова дисфункція (9 пацієнтів) і які отримали кілька циклів кабазитакселу у вигляді разових внутрішньовенних інфузій у дозах до 25 мг/м².

Оцінювання ризику для навколишнього середовища. Результати досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування препарату Жевтана^® не спричиняє значного ризику для водного середовища (див. розділ «Особливості застосування», де наведено інформацію щодо утилізації невикористаного препарату).

У комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою з використанням доцетакселу.

Реакції гіперчутливості до кабазитакселу та до інших таксанів, полісорбату 80 чи будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.

Кількість нейтрофілів менше 1500/мм³.

Тяжка печінкова недостатність (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН).

Супутнє щеплення вакциною проти жовтої пропасниці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження in vitro показали, що кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A (від 80 % до 90 %) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з кетоконазолом (дозування останнього – 400 мг на добу), який є потужним інгібітором CYP3A, призводить до зниження кліренсу кабазитакселу на 20 % та, відповідно, підвищує на 25 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування препарату з апрепітатом, помірним інгібітором CYP3A, не впливає на кліренс кабазитакселу.

Індуктори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з рифампіном (дозування останнього – 600 мг на добу), який є потужним індуктором CYP3A, призводить до підвищення кліренсу кабазитакселу на 21 % та, відповідно, знижує на 17 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призводитиме до зниження концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Крім того, пацієнтам також потрібно утриматись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В1. Було також доведено, що in vitro кабазитаксел інгібує транспортні білки – органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприклад зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема, під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12-годинний інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцинації. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утриматися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті чи інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії препарату Жевтана^® слід проводити премедикацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть з’являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії препарату Жевтана^®, тому засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення препарату Жевтана^® та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають реакції гіперчутливості, необхідно припинити лікування препаратом Жевтана^® (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку проявляється як нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія (див. нижче підрозділи «Нейтропенія», «Анемія»).

Нейтропенія. Пацієнтам, які отримують препарат Жевтана^®, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.

Доцільно розглянути можливість первинної профілактики шляхом застосування Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, які зумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік від 65 років, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення в минулому, поганий аліментарний статус чи інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.

Нейтропенія – найчастіша побічна реакція на прийом препарату Жевтана^® (див. розділ «Побічні реакції»). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом першого циклу та перед кожним лікувальним циклом надалі, у разі потреби дозу можна відкоригувати. Необхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1500/мм³ (див. розділ «Протипоказання»).

Шлунково-кишкові розлади. Такі симптоми, як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, так і без неї, можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Ризик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегідратації. Якщо у пацієнтів після введення препарату Жевтана^® розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнтів віком понад 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокрема калію. При діареї ≥ ІІІ ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів з’являється нудота або блювання, можна застосувати зазвичай вживані протиблювотні засоби.

Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій. У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: пацієнтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів або антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таза в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад виразками або кровотечами ШКТ.

Периферична нейропатія. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферичної нейропатії – периферичної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії, як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним введенням препарату. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії ≥ ІІ ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м² до 20 мг/м² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у разі наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Пацієнтам з рівнем гемоглобіну

Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку з сепсисом, вираженою дегідратацією, спричиненою діареєю, блюванням, та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. У разі розладів з боку нирок слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.

Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у разі будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності ≥ ІІІ ступеня за CTCAE (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.

Розлади з боку респіраторної системи. Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів. Переривання лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагнозу. Раннє застосування підтримувальної терапії може поліпшити стан пацієнта. Доцільність відновлення лікування кабазитакселом потрібно ретельно оцінити.

Ризик виникнення серцевих аритмій. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, найчастіше тахікардії і миготливої аритмії (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти з печінковою недостатністю. Препарат Жевтана^® протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Необхідно зменшити дозу препарату у разі легкої (загальний вміст білірубіну від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН або рівень АСТ > 1,5 × ВМН) дисфункції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Взаємодії. Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. Розчинник містить 573,3 мг 96 % етанолу, що еквівалентно 14 мл пива або 6 мл вина.

Шкідливо для осіб з алкогольною залежністю.

Слід враховувати при застосуванні пацієнтам груп високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму, а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар’єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може виявляти шкідливий вплив на плід.

Не рекомендується застосовувати кабазитаксел у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

Годування груддю. Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Кабазитаксел не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. У ході досліджень на тваринах було показано наявність впливу кабазитакселу на репродуктивну систему щурів та собак чоловічої статі без жодного функціонального впливу на фертильність. Проте, зважаючи на фармакологічну активність таксанів, їхній генотоксичний потенціал та вплив кількох сполук цього класу на фертильність у дослідженнях на тваринах, не можна виключити вплив на фертильність чоловічої статі у людей. З огляду на потенційний вплив на чоловічі статеві клітини та на імовірну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їх застосування протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. З огляду на потенційну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначено лікування кабазитакселом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на дані профілю безпечності, препарат Жевтана^® може впливати на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

Застосування препарату Жевтана^® можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування тяжких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).

Премедикація. Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їхню тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату Жевтана^®:

- антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);

- кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);

- антагоністи Н2-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне чи внутрішньовенне введення протиблювотних засобів.

Упродовж усього лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.

Дозування. Рекомендована доза препарату Жевтана^® для дорослих становить 25 мг/м², яку вводять у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону чи преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.

Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендована корекція доз при розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які отримують препарат

Припинити лікування препаратом Жевтана^®, якщо у пацієнта продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м².

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) від 1 до ≤ 1,5 раза або рівень АСТ >1,5 × ВМН) необхідно зменшити дозу кабазитакселу до 20 мг/м². Застосування кабазитакселу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну від > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) максимальна переносима доза (МПД) препарату становила 15 мг/м². Якщо передбачене лікування препаратом у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу не повинна перевищувати 15 мг/м². Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.

Кабазитаксел протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться нирками. Пацієнтам з порушенням функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози препарату не показано. Пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) 2), з огляду на їхній стан та обмежений обсяг доступних даних, необхідно застосовувати препарат з обережністю та здійснювати ретельний контроль під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату Жевтан^® для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Препарат Жевтана^® не застосовується дітям. Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана^® дітям та підліткам не встановлені.

Спосіб застосування.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням. Із препаратом Жевтана^® повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітних працівників не слід допускати до маніпуляцій з ним. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з препаратом Жевтана^® описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Інструкції з приготування препарату та його введення подані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів препарату Жевтана^®, застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки слід негайно ретельно промити їх водою.

Концентрат для приготування розчину для інфузій завжди слід розводитиповним вмістом флакона з розчинником, який постачається у комплекті, перш ніж додавати препарат до інфузійного розчину.

Перед початком змішування та розведення препарату уважно та ПОВНІСТЮ слід прочитати цей розділ. Для отримання готового до застосування розчину препарату Жевтана^® необхідно виконати його розведення в ДВА етапи. Слід дотримуватися інструкцій з приготування розчину, наведених нижче.

Примітка. І флакон з концентратом препарату Жевтана^® 60 мг/1,5 мл (об’єм наповнення – 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл), і флакон з розчинником (об’єм наповнення – 5,67 мл) містять надлишки рідин, що необхідно для компенсації втрати цих рідин у процесі приготування розчину. Такий надлишковий об’єм наповнення дає змогу після додавання

ВСЬОГО вмісту флакона з розчинником, що постачається в комплекті, отримати розчин, що містить 10 мг/мл кабазитакселу.

Для приготування розчину для інфузій необхідно в асептичних умовах виконати розведення в два етапи згідно з наведеними нижче вказівками.

Етап 1. Перше розведення концентрату для приготування розчину для інфузій за допомогою розчинника, що постачається в комплекті.

Етап 1.1. Флакон з концентратом та флакон з розчинником, що постачається у комплекті, оглядають візуально. Концентрований розчин і розчинник мають бути прозорими.

Етап 1.2. В асептичних умовах за допомогою шприца з голкою відібрати

весь вміст флакона з розчинником, частково нахиливши флакон.

Етап 1.3. Ввести

весь об’єм розчинника у відповідний флакон з концентратом. При введенні розчинника слід по можливості звести до мінімуму піноутворення. Для цього розчинник слід вводити повільно, спрямовуючи струмінь на внутрішню стінку флакона з концентратом. Після розведення отриманий розчин містить 10 мг/мл кабазитакселу.

Етап 1.4. Витягнути шприц з голкою та обережно перемішати вміст флакона, перевертаючи його в руках, до отримання прозорого однорідного розчину. Це може зайняти приблизно 45 секунд.

Етап 1.5. Розчину дати постояти близько 5 хвилин, після чого слід переконатися, що він є однорідним і прозорим. Піна може зберігатися навіть після цього періоду часу, це цілком нормально.

Ця отримана суміш концентрату і розчинника містить 10 мг/мл кабазитакселу(принаймні 6 мл об’єму, який можна вилучити). Одразу після цього (не пізніше ніж через 1 годину) необхідно виконати друге розведення згідно з вказівками розділу «Етап 2».

Для приготування призначеної пацієнтові дози може бути потрібно більше ніж один флакон суміші концентрату з розчинником.

Етап 2. Друге (фінальне) розведення для отримання готового до застосування розчину для інфузій.

Етап 2.1. В асептичних умовах відібрати необхідну кількість суміші концентрату з розчинником (10 мг/мл кабазитакселу) за допомогою градуйованого шприца з голкою. Наприклад, для приготування дози 45 мг препарату Жевтана

^® потрібно 4,5 мл суміші концентрату з розчинником, підготовленої згідно з вказівками розділу «Етап 1».

Після приготування попередньо розведеного розчину, як це описано в розділі «Етап 1», на стінках флакона може залишатися піна, тому при відбиранні з нього розчину бажано занурювати голку шприца глибоко в розчин.

Етап 2.2. Вводити препарат у стерильний інфузійний контейнер, що не містить полівінілхлориду (ПВХ), в якому знаходиться або 5 % розчин глюкози для інфузій, або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Концентрація розчину для інфузій має становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Етап 2.3. Відокремити шприц і перемішати вміст інфузійного пакета або флакона, погойдуючи його в руках.

Етап 2.4. Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Розчин, в якому був виявлений осад, застосовувати не слід.

Кожен флакон концентрату містить 60 мг кабазитакселу у 1,5 мл номінального об’єму (фактичний об’єм наповнення – 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розробці препарату Жевтана^® для того, щоб компенсувати втрату рідини у процесі приготування преміксу. Цей надлишковий об’єм дає змогу після розведенняповним вмістом флакона з розчинником для препарату Жевтана^®, що постачається в комплекті, отримати мінімальний об’єм преміксу, що вилучається, 6 мл, в якому буде міститися 10 мг/мл препарату Жевтана^®, що відповідає заявленій кількості – 60 мг в одному флаконі.

Номінальний об’єм кожного флакона з розчинником – 4,5 мл (фактичний об’єм наповнення – 5,67 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розробці форми випуску цього лікарського засобу, і цей надлишковий об’єм дає змогу після додаваннявсього вмісту флакона з розчинником до вмісту флакона з концентратом для приготування розчину препарату Жевтана^® отримати премікс з концентрацію 10 мг/мл препарату Жевтана^®.

Розчин для інфузій має бути використаний одразу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатності», розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу. Перед застосуванням готового розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Оскільки цей розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Такий розчин непридатний до застосування і має бути утилізований.

Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також можуть вказувати як 0,2 мкм).

Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введення препарату Жевтана^®.

Не слід змішувати препарат Жевтана^® з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених вище.

Весь невикористаний об’єм лікарського засобу та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана^® дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Відомих антидотів до препарату Жевтана^® немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціонар і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозування пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжити інших відповідних симптоматичних заходів.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпечність застосування препарату Жевтана^® у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювалась у 371 пацієнта з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м² препарату Жевтана^® 1 раз на 3 тижні в ході рандомізованого відкритого контрольованого дослідження фази ІІІ. Пацієнти отримали в середньому по 6 курсів препарату Жевтана^®.

До найчастіших (≥ 10 %) побічних реакцій усіх ступенів належали анемія (97,3 %), лейкопенія (95,7 %), нейтропенія (93,5 %), тромбоцитопенія (47,4 %) та діарея (46,6 %). Найчастішими (≥ 5 %) побічними реакціями ≥ ІІІ ступеня у групі пацієнтів, які приймали препарат Жевтана^®, були нейтропенія (81,7 %), лейкопенія (68,2 %), анемія (10,5 %), фебрильна нейтропенія (7,5 %), діарея (6,2 %).

68 пацієнтів (18,3 %), які приймали препарат Жевтана^®, припинили лікування через побічні реакції. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до припинення прийому препарату Жевтана^®, була нейтропенія.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні реакції подано в таблиці 3 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі CTCAE 4.0 (ступінь ≥ ІІІ = G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 −

Таблиця 2

Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні препарату Жевтана^®у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дослідженні TROPIC (n = 371)

^aЗа результатами оцінки лабораторних показників.

*Див. детальний опис нижче.

Нейтропенія та супутні клінічні прояви. Частота нейтропенії ≥ ІІІ ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7 %. Частота побічних реакцій нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3 % та 7,5 %. Нейтропенія була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4 %). Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5 %), нейтропенічний сепсис (0,8 %) та септичний шок (1,1 %), які у деяких випадках призводили до летального наслідку. Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку серця та аритмії. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігались розлади з боку серця усіх ступенів тяжкості. Із них у 6 пацієнтів (1,6 %) виникали серцеві аритмії ≥ ІІІ ступеня. Частота тахікардії у групі лікування кабазитакселом становила 1,6 %, при цьому не зареєстровано жодного випадку тахікардії ≥ ІІІ ступеня. Частота виникнення миготливої аритмії у групі лікування кабазитакселом становила 1,1 %. У групі лікування кабазитакселом частіше спостерігались випадки серцевої недостатності, при цьому про термін розвитку цього ускладнення повідомлялось у 2 пацієнтів (0,5 %). Один пацієнт у групі кабазитакселу помер через серцеву недостатність. Повідомлялось про летальну фібриляцію шлуночків в одного пацієнта (0,3 %) та зупинку серця у 2 пацієнтів (0,5 %). Жоден із випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов’язані з прийомом кабазитакселу.

Інші відхилення від норми лабораторних показників. Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рівнів АСТ, АЛТ та білірубіну за результатами аналізу відхилень від норми лабораторних показників становили відповідно 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % та 0,6 %.

Шлунково-кишкові розлади. Повідомлялося про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишкової непрохідності (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку респіраторної системи. Були зареєстровані випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту та інтерстиціального захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок, частота виникнення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів. Повідомлялося про нечасті випадки розвитку циститу через феномен рецидиву запальної реакції у раніше опроміненій ділянці, в тому числі про випадки геморагічного циститу.

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. Із 371 пацієнта, які приймали препарат Жевтана^® в ході дослідження раку передміхурової залози, 240 осіб були віком від 65 років, включаючи 70 пацієнтів віком понад 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були частішими на 5 % і більше у пацієнтів віком понад 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (40,4 % порівняно з 29,8 %), нейтропенія з клінічними проявами (24,2 % порівняно з 17,6 %), астенія (23,8 % порівняно з 14,5 %), гіпертермія (14,6 % порівняно з 7,6 %), запаморочення (10,0 % порівняно з 4,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (9,6 % порівняно з 3,1 %) та дегідратація (6,7 % порівняно з 1,5 %).

У пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами була вищою частота таких побічних реакцій за ступенем тяжкості ≥ ІІІ: нейтропенія, визначена на основі відхилення від норми лабораторних показників (86,3 % порівняно з 73,3 %), нейтропенія з клінічними проявами (23,8 % порівняно з 16,8 %) та фебрильна нейтропенія (8,3 % порівняно з 6,1 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Нерозпаковані флакони – 3 роки.

Після відкриття. Флакони з концентратом і розчинником слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після початкового розведення концентрату розчинником. Показано, що розчин після початкового розведення залишався хімічно та фізично стабільним протягом 1 години за умови зберігання при температурі навколишнього середовища 15–30 °C. З точки зору мікробіології розведений розчинником концентрат слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай розведений розчинником концентрат можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі 2–8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Після остаточного розведення у пакеті/флаконі для інфузій. Показано, що інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії) за умови зберігання при температурі навколишнього середовища і впродовж 48 годин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим.

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо інфузійний розчин не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай інфузійний розчин можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі 2–8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Не заморожувати.

Умови зберігання після розведення див. у розділі «Термін придатності».

Завжди слід розбавляти препарат Жевтана^® наданим у комплекті розчинником перед додаванням його до інфузійного розчину. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовувати полівінілхлоридні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

По 1,5 мл концентрату у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу «flip-off» світло-зеленого кольору.

По 4,5 мл розчинника у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з безбарвною пластиковою кришкою типу «flip-off»; по 1 флакону концентрату та 1 флакону розчинника в картонній коробці.

За рецептом.

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина.

Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50, H500, H590, Н600, Н750, Н785, Н790, Н821 Франкфурт-на-Майні, Гессен, 65926, Німеччина.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.