Жевтана концентрат для раствора для инфузий по 60 мг/1,5 мл флакон 1,5 мл в комплекте с растворителем флакон 4,5 мл

Действующее вещество: кабазитаксел;

1 флакон концентрата (1,5 мл) содержит кабазитаксел (в виде кабазитаксела ацетонового сольвата) 60 мг;

1 мл концентрата содержит 40 мг кабазитаксела; после начального разбавления всем объемом растворителя 1 мл раствора содержит 10 мг кабазитаксела;

Другие составляющие: полисорбат 80 DF RPR-2, содержащий кислоту лимонную, моногидрат.

1 флакон растворителя (4,5 мл) содержит: этанол 96% - 13% (м/м), воду для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Концентрат: прозрачный маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета;

Растворитель: бесцветный прозрачный раствор практически без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D04.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Кабазитаксел – противоопухолевое средство, действующее из-за разрушения системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно угнетая их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митоза и интерфазы.

Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к пересаженным мышам человеческим опухолям поздних стадий. Кабазитаксел активен при чувствительных к доцетакселу опухолях. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика

Фармакокинетический анализ популяции проводили с участием 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м ² 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед.

Абсорбция. После внутривенного введения в течение 1 ч 25 мг/м ² кабазитаксела у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) Cmax составляла 226 нг/мл (коэффициент вариаций (КВ): 107 %) и достигалась в конце одного. Средняя AUC составляла 991 нг*ч/мл (КВ: 34%).

Значительных отклонений от пропорциональности доз при диапазоне дозировки от 10 до 30 мг/м ² у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=126) не наблюдалось.

Деление. Объем распределения (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м ² для пациентов с медианным значением площади тела 1,84 м ² ) в стабильном состоянии.

In vitro связывание кабазитаксела с белками сыворотки крови составило 89–92% и не было насыщенным до концентрации 50000 нг/мл, охватывающей максимальную концентрацию, зафиксированную во время клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином сыворотки крови (82%) и липопротеидами (87,9% для ЛВП, 69,8% для ЛНП и 55,8% для ЛДНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме крови колебалось от 0,9 до 0,99, указывая, что кабазитаксел был равномерно распределен между кровью и плазмой.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно с участием изофермента CYP3A (от 80 до 90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в человеческой плазме. В плазме было обнаружено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, полученные в результате О-деметилирования), из которых один основной составляет 5% введенного исходного вещества. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

По данным in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать подавляющее действие на лекарственные средства, преимущественно субстраты CYP3A. При этом отсутствует потенциальный риск угнетения лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же, как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP1 . Кабазитаксел не ингибировал in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, которая происходит с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетическое взаимодействие между кабазитакселом и варфарином in vivo . На кабазитаксел могут влиять мощные индукторы или ингибиторы CYP3A, поскольку кабазитаксел предпочтительно метаболизируется с участием CYP3A. Преднизон или преднизолон, вводимый по 10 мг 1 раз в сутки, влияли на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки мультимедикаментозной резистентности (MRP [Multidrug-Resistent Protein]): MRP1 и MRP2.

Кабазитаксел ингибировал транспортировку Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин) и белки резистентности рака молочной железы (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) в концентрациях, которые по крайней мере в 38 раз превышали наблюдаемые в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с субстратами MRP, PgP и BCRP in vivo при дозе 25 мг/м2 маловероятен.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (Multidrag-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2 или транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов ОАТР1В менее чем в 15 раз превышали используемые в клинических условиях; одновременно препарат ингибировал транспортировку ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, только в 5 раз превышавших использованные в клинических условиях. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен при применении препарата в дозе 25 мг/м ³ . Риск взаимодействия с транспортным белком ОАТР1В1 возможен, особенно во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вывод. После одночасной внутривенной инфузии 25 мг/м ² [ ¹⁴ C]-кабазитаксела около 80% введенной дозы выводилось в течение 2 нед. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее 4% дозы (2,3% неизмененного лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу присущ высокий плазматический клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м ² для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м ² ), и длительный конечный период полувыведения составляет 95 часов.

Особые популяции.

Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов старше 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Дети. Безопасность и эффективность применения ^{Жевтана} детям и подросткам (возрастом до 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма в основном за счет метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкопациента с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН или уровень АСТ > 1,5 × ВМН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1 ,5 до ≤ 3,0 × ВМН) печеночной дисфункции на фармакокинетике кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) при этом составляла 20 и 15 мг/м ² соответственно.

У трех пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВМН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39% по сравнению с таковым у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлено.

Учитывая данные по безопасности и переносимости пациентам с легкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат ^{Жевтана} противопоказан для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3% введенной дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный при участии 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 30 до 50 мл/мин) и 59 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 50 до 80 мл/мин), показал, что легкое и умеренное нарушение функции почек не оказало значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжелая почечная дисфункция (9 пациентов) и получивших несколько циклов кабазитаксела. внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м ² .

Оценка риска для окружающей среды . Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение Жевтана ^® не вызывает значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация об утилизации неиспользованного препарата).

В комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с использованием доцетаксела.

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и другим таксанам, полисорбату 80 или любому из вспомогательных веществ в анамнезе.

Количество нейтрофилов меньше 1500/мм ³ .

Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3×ВМН).

Сопутствующая прививка вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (от 80 до 90%) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (дозировка последнего - 400 мг/сут), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20% и, соответственно, повышает на 25% AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведет к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение препарата с апрепитатом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A . Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампином (дозировка последнего – 600 мг/сут), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21% и, соответственно, снижает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведет к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также нужно воздержаться от приема препаратов зверобоя обыкновенного.

ОАТР1В1 . Было доказано, что in vitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности, во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1.

Вакцинация. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приемом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от прививки живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть слабее.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата ^{Жевтана} следует проводить премедикацию (см. Способ применения и дозы).

За пациентами следует тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии препарата ^{Жевтана} , поэтому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения ^{Жевтана} и соответствующей терапии. Пациентам, имеющим реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом ^{Жевтана} (см. раздел «Противопоказания»).

Подавление костного мозга . Подавление костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»).

Нейтропения. Пациентам, получающим препарат ^{Жевтана} , можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) для их лечения

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики путем применения Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обуславливают принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алимент или другие серьезные сопутствующие заболевания) и повышенную склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование ГКСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения – самая частая побочная реакция на прием препарата ^{Жевтана} (см. раздел «Побочные реакции»). Обязателен еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым лечебным циклом в дальнейшем, в случае необходимости дозу можно откорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только в случае возврата количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм ³ (см. "Противопоказания").

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение или отменить кабазитакселом.

Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения ^{Жевтана} развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Следует также принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение абдоминально-тазового участка. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов старше 65 лет. Следует принять необходимые меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и корректировки сывороточных уровней электролитов, в частности калия. При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или уменьшение дозы (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применять обычно применяемые противорвотные средства.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наивысший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с променем в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ.

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии – периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии, как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или слабость, то рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед продолжением лечения. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиление перед каждым введением препарата. Лечение следует откладывать до уменьшения симптомов. При устойчивой периферической нейропатии ≥ ІІ степени необходимо уменьшить дозу кабазитаксела с 25 мг/м ² до 20 мг/м ² (см. «Способ применения и дозы»).

Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина

Риск возникновения почечной недостаточности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. При расстройствах со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и всякий раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, следует измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом следует прекратить при любом ухудшении функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0.

Со стороны респираторной системы . Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут привести к летальному исходу (см. «Побочные реакции»).

В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения рекомендуется к установлению диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность восстановления лечения кабазитакселом следует тщательно оценить.

Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат ^{Жевтана} противопоказан для пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВМН) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Необходимо уменьшить дозу препарата при легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН или уровень АСТ > 1,5 × ВМН) дисфункции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие. Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Растворитель содержит 573,3 мг 96% этанола, что эквивалентно 14 мл пива или 6 мл вина.

Вредно для людей с алкогольной зависимостью.

Следует учитывать при применении пациентам групп высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией.

Беременность. Данные по применению кабазитаксела беременным женщинам отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического воздействия на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также обнаружено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод.

Не рекомендуется применять кабазитаксел в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим противозачаточные средства.

Кормление грудью. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют об экскреции кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Кабазитаксел не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность. В ходе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитаксела на репродуктивную систему крыс и собак мужского пола без функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях животных, нельзя исключить влияние на фертильность мужского пола у людей. Учитывая потенциальное влияние на мужские половые клетки и возможную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует применять эффективные противозачаточные средства на протяжении всего периода лечения, а также рекомендуется продолжать их применение в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. . Учитывая потенциальную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует предотвращать контакт другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала лечения.

Учитывая данные профиля безопасности, препарат ^{Жевтана} может влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызвать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если при лечении у них наблюдаются эти побочные реакции.

Применение препарата ^{Жевтана} возможно только в специализированных учреждениях, где проводят лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляют исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация. Чтобы уменьшить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно такие лекарственные препараты, по крайней мере, за 30 минут перед каждым применением препарата ^{Жевтана} .

- антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или эквивалент);

- кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);

- антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

В случае необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.

На протяжении всего лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в частности почечную недостаточность.

Дозировка. Рекомендованная доза ^{Жевтана} для взрослых составляет 25 мг/м ² , которую вводят в виде одночасной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение периода лечения.

Коррекция дозы. Дозировку следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендуемая коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, получающих препарат

Прекратить лечение препаратом ^{Жевтана} , если у пациента продолжают наблюдаться какие-либо из определенных реакций при дозе 20 мг/м ² .

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает верхний предел нормы (ВМН) от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ >1,5 × ВМН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м ² . Применение кабазитаксела у пациентов с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) максимальная переносимая доза (МПД) составляла 15 мг/м ² . Если предусмотрено лечение у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м ² . Однако доступны ограниченные данные по эффективности лечения на фоне применения такой дозы препарата.

Кабазитаксел противопоказан применение пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВМН) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушением функции почек, не требующих гемодиализа, корректировка дозы препарата не показана. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) 2), учитывая их состояние и ограниченный объем доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль при лечении (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика») ).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы препарата ^{Жевтана} для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. также разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются мощными индукторами или ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Препарат ^{Жевтана} не применяется детям. Безопасность и эффективность применения ^{Жевтана} детям и подросткам не установлены.

Меры предосторожности, которые следует принять перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением . С препаратом ^{Жевтана} должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые меры предосторожности по манипуляциям с препаратом Жевтана ^® описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Инструкции по приготовлению препарата и его введение представлены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов препарата ^{Жевтана} , применять герметизирующие устройства, индивидуальное защитное снаряжение (например перчатки) и осуществлять подготовительные манипуляции. При контакте с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании препарата на слизистые следует немедленно тщательно промыть их водой.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий всегда следует разводить полным содержанием флакона с поставляемым в комплекте растворителем, прежде чем добавлять препарат к инфузионному раствору.

Перед началом смешивания и разведения препарата внимательно и ПОЛНОСТЬЮ следует прочитать этот раздел. Для получения готового к применению раствора препарата ^{Жевтана} необходимо выполнить его разведение в два этапа. Следуйте инструкциям по приготовлению раствора, приведенных ниже.

Примечание. И флакон с концентратом препарата ^{Жевтана} 60 мг/1,5 мл (объем наполнения – 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл), и флакон с растворителем (объем наполнения – 5,67 мл) содержат излишки жидкостей. , что необходимо для компенсации потери этих жидкостей в процессе приготовления раствора Такой избыточный объем наполнения позволяет после добавления всего содержания флакона с поставляемым в комплекте растворителем получить раствор, содержащий 10 мг/мл кабазитаксела.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо в асептических условиях выполнить разведение в два этапа согласно приведенным ниже указаниям.

Этап 1. Первое разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий с помощью поставляемого в комплекте растворителя.

Этап 1.1. Флакон с концентратом и флакон с поставляемым в комплекте растворителем осматривают визуально. Концентрированный раствор и растворитель должны быть прозрачными.

Этап 1.2. В асептических условиях с помощью шприца с иглой отобрать все содержимое флакона с растворителем, частично наклонив флакон.

Этап 1.3. Введите весь объем растворителя в соответствующий флакон с концентратом. При введении растворителя следует по возможности свести к минимуму пенообразование. Для этого растворитель следует медленно вводить, направляя струю на внутреннюю стенку флакона с концентратом. После разбавления полученный раствор содержит 10 мг/мл кабазитаксела.

Этап 1.4. Вытащить шприц с иглой и осторожно перемешать содержимое флакона, переворачивая его в руках, до получения прозрачного однородного раствора. Это может занять около 45 секунд.

Этап 1.5. Раствор дать постоять около 5 минут, после чего следует убедиться, что он является однородным и прозрачным. Пена может храниться даже после этого периода времени, это вполне нормально.

Эта полученная смесь концентрата и растворителя содержит 10 мг/мл кабазитаксела (по крайней мере, 6 мл объема, который можно извлечь). Сразу после этого (не позднее чем через 1 час) необходимо выполнить вторую разводку согласно указаниям раздела «Этап 2».

Для приготовления назначенной пациенту дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата с растворителем.

Этап 2. Второе (финальное) разведение для получения готового к применению раствора для инфузий.

Этап 2.1. В асептических условиях отобрать необходимое количество смеси концентрата с растворителем (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для приготовления дозы 45 мг препарата ^{Жевтана} необходимо 4,5 мл смеси концентрата с растворителем, подготовленной согласно указаниям раздела «Этап 1».

После приготовления предварительно разбавленного раствора, как это описано в разделе «Этап 1», на стенках флакона может оставаться пена, поэтому при отбирании из него раствора желательно погружать иглу шприца глубоко в раствор.

Этап 2.2. Вводить препарат в стерильный инфузионный контейнер, не содержащий поливинилхлорида (ПВХ), в котором находится либо 5% раствор глюкозы для инфузий, либо раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл (0,9%). Концентрация раствора для инфузий должна составлять от 0,10 до 0,26 мг/мл.

Этап 2.3. Отделить шприц и перемешать содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках.

Этап 2.4. Перед применением этого раствора для инфузии, как и всех парентеральных лекарственных средств, необходимо осмотреть его визуально. Раствор, в котором был обнаружен осадок, не следует применять.

Каждый флакон концентрата содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл номинального объема (фактический объем наполнения – 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке препарата ^{Жевтана} для того, чтобы компенсировать потерю жидкости в процессе приготовления премикса. Этот избыточный объем позволяет после разведения полным содержанием флакона с растворителем для препарата Жевтана ^® , поставляемого в комплекте, получить минимальный объем изымаемого премикса 6 мл, в котором будет содержаться 10 мг/мл препарата Жевтана ^® . соответствует заявленному количеству – 60 мг в одном флаконе.

Номинальный объем каждого флакона с растворителем – 4,5 мл (фактический объем наполнения – 5,67 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке формы выпуска этого лекарственного средства, и этот избыточный объем позволяет после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом для приготовления раствора препарата ^{Жевтана} получить премикс с концентрацией 10 мг/мл. препарата ^{Жевтана} .

Раствор для инфузий следует использовать сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден для применения в течение еще некоторого периода времени. Перед применением готового раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть его визуально. Поскольку этот раствор перенасыщен, со временем он может кристаллизоваться. Такой раствор непригоден для применения и должен быть утилизирован.

При выполнении инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм (который также может указываться как 0,2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы, содержащие полиуретан, для приготовления и введения ^{Жевтана} .

Не следует смешивать препарат ^{Жевтана} с любыми другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Жевтана} детям (до 18 лет) не установлены.

Известных антидотов к препарату ^{Жевтана} нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций посредством угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. При передозировке пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки пациенту следует приступить к терапии с применением Г-КСФ. Необходимо также принять другие соответствующие симптоматические меры.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения препарата ^{Жевтана} в сочетании с преднизоном или преднизолоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м ² препарата ^{Жевтана} 1 раз в 3 недели в ходе рандомизированного открытого контролируемого. Пациенты получили в среднем по 6 курсов препарата ^{Жевтана} .

К наиболее частым (≥10%) побочным реакциям всех степеней принадлежали анемия (97,3%), лейкопения (95,7%), нейтропения (93,5%), тромбоцитопения (47,4%) и диарея (46,6%). ). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями ≥ ІІІ степени в группе пациентов, принимавших препарат ^{Жевтана} , были нейтропения (81,7%), лейкопения (68,2%), анемия (10,5%), фебрильная нейтропения (7 ,5%), диарея (6,2%).

68 пациентов (18,3%), принимавших препарат ^{Жевтана} , прекратили лечение из-за побочных реакций. Чащей побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата ^{Жевтана} , была нейтропения.

Список побочных реакций посредством таблицы.

Побочные реакции представлены в таблице 3 в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой их возникновения. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 −

Таблица 2

Зафиксированы побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении препарата ^{Жевтана} в комбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании TROPIC (n = 371)

^a По результатам оценки лабораторных показателей.

*См. подробное описание ниже.

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления. Частота нейтропении ≥ III степени на основе лабораторных данных составила 81,7%. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составила соответственно 21,3% и 7,5%. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема лекарственного средства (2,4%). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5%), нейтропенический сепсис (0,8%) и септический шок (1,1%), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Со стороны сердца и аритмии. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались расстройства со стороны сердца всех степеней тяжести. Из них у 6 пациентов (1,6%) возникали сердечные аритмии ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,6%, при этом не зарегистрировано ни одного случая тахикардии ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,1%. В группе лечения кабазитакселом чаще наблюдались случаи сердечной недостаточности, при этом о сроке развития этого осложнения сообщалось у 2 пациентов (0,5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер из-за сердечной недостаточности. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3%) и остановке сердца у 2 пациентов (0,5%). Ни один из случаев не был отнесен врачом-исследователем к связанным с приемом кабазитакселу.

Остальные отклонения от нормы лабораторных показателей. Частота анемии ≥ III степени, повышение уровней АСТ, АЛТ и билирубина по результатам анализа отклонений от нормы лабораторных показателей составили соответственно 10,5%, 0,7%, 0,9% и 0,6%.

Желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о случаях развития колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, паралитической и механической кишечной непроходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны респираторной системы . Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут привести к летальному исходу, частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей . Сообщалось о нечастых случаях развития цистита из-за феномена рецидива воспалительной реакции в ранее облученном участке, в том числе о случаях геморрагического цистита.

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, принимавших препарат ^{Жевтана} в ходе исследования рака предстательной железы, 240 человек были в возрасте от 65 лет, включая 70 пациентов старше 75 лет.

Сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях участились на 5% и более у пациентов старше 65 лет по сравнению с младшими пациентами: повышенная утомляемость (40,4% по сравнению с 29,8%), нейтропения с клиническими проявлениями (24,2% по сравнению с 17 ,6 %), астения (23,8 % по сравнению с 14,5 %), гипертермия (14,6 % по сравнению с 7,6 %), головокружение (10,0 % по сравнению с 4,6 %), инфекции мочевыводящих путей (9,6% по сравнению с 3,1%) и дегидратация (6,7% по сравнению с 1,5%).

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с младшими пациентами была выше частота таких побочных реакций по степени тяжести ≥ ІІІ: нейтропения, определенная на основе отклонения от нормы лабораторных показателей (86,3% по сравнению с 73,3%), нейтропения с клиническими проявлениями (23,8% по сравнению с 16,8% и фебрильная нейтропения (8,3% по сравнению с 6,1%) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Нераспакованные флаконы – 3 года.

После открытия. Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать сразу после открытия. Если препарат не использовали сразу после открытия, ответственность за продолжительность и условия хранения открытых флаконов несет пользователь.

После начального разбавления концентрата растворителем. Показано, что раствор после начального разведения оставался химически и физически стабильным в течение 1 ч при хранении при температуре окружающей среды 15–30 °C. С точки зрения микробиологии разбавленный растворителем концентрат следует использовать немедленно. Если его не использовали немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно разбавленный растворителем концентрат можно хранить в течение не более 24 часов при температуре 2–8 °C, кроме случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий. Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при хранении при температуре окружающей среды и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора охлажденным.

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не использовали немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно инфузионный раствор можно хранить в течение не более 24 часов при температуре 2–8 °C, кроме случаев разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Не замораживать.

Условия хранения после разбавления см. в разделе «Срок годности».

Всегда следует разбавлять препарат ^{Жевтана} предоставленным в комплекте растворителем перед добавлением его к инфузионному раствору. Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».

Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и инфузионные полиуретановые наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

По 1,5 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла с серой резиновой хлорбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off» светло-зеленого цвета.

По 4,5 мл растворителя во флаконе из прозрачного стекла с серой резиновой хлорбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком с бесцветной пластиковой крышкой типа «flip-off»; по 1 флакону концентрата и 1 флакону растворителя в картонной коробке.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Адрес

Индустрипарк Хехст-Брюнингштрассе 50, H500, H590, Н600, Н750, Н785, Н790, Н821 Франкфурт-на-Майне, Гессен, 65926, Германия.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.