Хоча немає свідчень щодо раптового відновлення основних симптомів захворювання після відміни вальпроату, припинення терапії слід проводити поступово та лише під наглядом лікаря. Це пов’язано з можливістю раптових змін плазмових концентрацій препарату, що спричинює рецидив симптомів. Експерти NICE не рекомендують застосовувати препарати вальпроату різних виробників через ризик коливань концентрації діючої речовини у плазмі крові та виникнення відповідних клінічних наслідків
Порушення функції печінки
Умови виникнення
Дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді з летальним наслідком. Практичний досвід щодо лікування епілепсії свідчить про те, що до пацієнтів, які піддаються найбільшій небезпеці, особливо у випадках комплексної протиепілептичної терапії, належать немовлята і діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, органічними ураженнями головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними або дегенеративними захворюваннями. У дітей віком від 3 років цей ризик значно нижчий та поступово зменшується з віком.
Потрібно уникати одночасного застосування саліцилатів у дітей віком до 3 років через ризик токсичного ураження печінки. Крім того, саліцилати не слід застосовувати дітям віком до 16 років (через синдром Рея).
Дітям віком до 3 років рекомендовано призначати монотерапію вальпроатом, але до початку лікування потрібно зважити очікувану користь від застосування препарату та ризик розвитку ураження печінки або панкреатиту у таких пацієнтів. У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше – у період між 2−12 тижнями.
Ознаки, на які слід звернути увагу
Для ранньої діагностики важливе значення мають клінічні симптоми. Зокрема слід враховувати симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів із групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні симптоми, які зазвичай з’являються раптово: астенія, нездужання, анорексія, летаргія, набряки та сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болем у животі;
- у пацієнтів з епілепсією − рецидив епілептичних нападів.
Поява цих симптомів є показанням до негайної відміни препарату.
Пацієнтів (або їх рідних, якщо пацієнти – це діти) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи проведення клінічного обстеження та лабораторного дослідження функції печінки.
Виявленн.
Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів із групи підвищеного ризику та із захворюваннями печінки в анамнезі.
Серед загальноприйнятих досліджень найбільш інформативними є тести, що відображують синтез білка, особливо синтез протромбіну.
У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у комбінації з іншими відхиленнями лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та печінкових трансаміназ), необхідно негайно припинити терапію вальпроатом.
Як застережний захід слід також припинити сумісну терапію вальпроату зі саліцилатами, оскільки останні мають спільний метаболічний шлях.
На тлі застосування вальпроату, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, може виникати ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ, особливо на початку терапії. У такому випадку рекомендується виконати більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема із визначенням рівня протромбіну). За необхідності зменшити дозу вальпроату та повторювати лабораторне дослідження з огляду на динаміку показників.
Панкреатит
Дуже рідко повідомлялося про випадки панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Пацієнтам, які мають нудоту, блювання або гострий біль у животі, слід негайно провести додаткове обстеження (включаючи визначення амілази у плазмі крові). Даний ризик є найвищим у дітей молодшого віку та поступово зменшується з віком. Факторами ризику можуть бути тяжка епілепсія, тяжкі неврологічні порушення та застосування комбінованої протиепілептичної терапії. Печінкова недостатність при панкреатиті збільшує ризик летального наслідку. У разі розвитку панкреатиту терапію вальпроатом слід негайно припинити.
Діти жіночої статі, жінки дітородного віку та вагітні жінки
«Програма запобігання вагітності»
Вальпроат має високий тератогенний потенціал, тому діти, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, мають високий ризик виникнення вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікарський засіб Вінітел® протипоказаний у таких ситуаціях:
- під час вагітності, за винятком випадків відсутності відповідної альтернативної терапії (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
- у жінок репродуктивного віку, для яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Умови «Програми запобігання вагітності»
Лікар, який призначає препарат, повинен:
- у кожному конкретному випадку оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
- оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
- впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення тесту на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
- порадити пацієнтці використовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних засобів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
- видати Інформаційний буклет для пацієнта;
- впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані зі застосуванням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).
Ці умови стосуються також жінок, які наразі не мають сексуальної активності, якщо лікар не вирішить, що є вагомі причини, які свідчать про відсутність ризику вагітності.
Діти жіночої статі
Лікар, який призначає препарат, повинен:
- впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до фахівця одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації;
- впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови «Програми запобігання вагітності». Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними повноліття.
Тест на вагітність
Перед початком терапії вальпроєвою кислотою необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативного результату тесту на вагітність з використанням плазми крові, підтвердженого медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності.
Контрацепція
Жінки репродуктивного віку, яким призначено вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний засіб контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі засоби контрацепції, один з яких має бути бар’єрним. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації щодо ефективної контрацепції.
Естрогенвмісні препарати
Одночасне застосування вальпроату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають цей препарат, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль перебігу епілепсії) на початку застосування естрогенвмісних препаратів або у разі їхньої відміни.
Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.
Щорічний перегляд лікування фахівцем
Фахівець повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати «Форму щорічного інформування про ризики» на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування і впевнитися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію.
Планування вагітності
Якщо жінка планує завагітніти, фахівець з ведення епілепсії повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, необхідно надати додаткові консультації щодо ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити жінку належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.
Вагітність
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до фахівця для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до фахівця з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо застосування препарату під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Провізор повинен переконатися, що:
- при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;
- пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у разі запланованої або ймовірної вагітності.
Навчальні матеріали
Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та для ознайомлення з інструкціями щодо застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та з детальною інформацією про вимоги «Програми запобігання вагітності». Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати «Форму щорічного інформування про ризики» на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом фахівцем.
Терапію вальпроатом слід продовжувати лише після повторної оцінки користі та ризиків лікування вальпроатом для пацієнтки фахівцем, який має досвід лікування епілепсії.
Посилення судом
Як і у разі застосування інших протиепілептичних засобів, прийом вальпроату замість покращення стану може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).
Суїцидальні думки та поведінка
Повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у процесі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів, також показав невелике збільшення ризику появи суїцидальних думок та поведінки. Механізм даного ефекту невідомий, і доступні дотепер дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на тлі застосування вальпроату натрію.
Тому слід спостерігати за станом пацієнта для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) потрібно попереджати, що у разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.
Препарати групи карбапенему
Одночасне застосування вальпроату та карбапенему не рекомендоване.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням
Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG). Зокрема повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та летальні випадки через порушення функції печінки у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад, зі синдромом Альперса − Гуттенлохера).
Пов’язані з POLG розлади слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки POLG мутації у сімейному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого ґенезу, рефрактерну епілепсію (вогнищеву, міоклонічну), епілептичний статус на момент обстеження, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Тестування на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до рутинної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).
Запобіжні заходи
Аналіз крові
Перед початком терапії, оперативним втручанням, а також у випадку появи спонтанних синців чи кровотечі рекомендовано проведення аналізу крові (кількість формених елементів крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).
Ниркова недостатність
У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути потреба у зниженні дози. Оскільки моніторинг плазмових концентрацій може бути недостовірним, дозу слід регулювати відповідно до клінічної відповіді (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти зі системим червоним вовчаком
Хоча імунні порушення рідко реєструються під час застосування вальпроату, необхідно зважувати потенційну користь та ризик від його застосування у пацієнтів зі системним червоним вовчаком (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення обміну сечовини
При підозрі на недостатність ферментів циклу сечовини перед початком лікування вальпроатом слід провести відповідні метаболічні дослідження через ризик гіперамоніємії (див. розділ «Протипоказання»).
Збільшення маси тіла
Вальпроат дуже часто викликає збільшення маси тіла, яке може бути помітним та прогресувати. Пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла на початку терапії та розробити відповідні стратегії для його мінімізації (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнти з цукровим діабетом
Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.
Крім того, слід бути обережними при лікуванні сиропом Вінітел® хворих на цукровий діабет, оскільки він містить 3,6 г сахарози на 5 мл.
Дефіцит карнітинпальмітоілтрансферази (СРТ) II типу
Пацієнтів із дефіцитом карнітинпальмітоілтрансферази (СРТ) II типу слід попередити про підвищений ризик рабдоміолізу під час прийому вальпроату.
Алкоголь
Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Допоміжні речовини
Лікарський засіб містить сахарозу і сорбітол. У разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Лікарський засіб містить барвник Понсо 4R (Е 124), натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219) та натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217), які можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, уповільнені).
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
