Програма запобігання вагітності.
Через високий тератогенний потенціал та високий ризик вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи у немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Депакін® Ентерік 300 мг протипоказаний:
• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Умови Програми запобігання вагітності.
Лікар, який призначає препарат, має:
• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
• видати Інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).
Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.
Діти жіночої статі.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.
Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.
Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.
Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. При застосуванні препарату за показанням «епілепсія», якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Провізор має впевнитися, що:
• при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;
• пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.
Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на ці застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).
· Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, схильних до кровотеч.
· Натрію вальпроат демонструє in vitro стимулюючий ефект на реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях. Хоча клінічна значущість цих даних не встановлена, необхідно дотримуватися обережності при призначенні цієї речовини пацієнтам, хворим на СНІД.
Тяжке ураження печінки.
Умови виникнення. Відзначено виняткові випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід застосування препарату при епілепсії показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.
У переважній більшості випадків таке ураження печінки відзначалася протягом перших 6 місяців лікування.
Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні системні симптоми, які зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі.
- у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів.
Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії.
Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема рівні ПЧ (протромбінового часу). У разі підтвердження патологічно низького рівня ПЧ, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом ДепакінÒ Ентерік 300. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий ризик характерний для дітей молодшого віку, зокрема для дітей з гіперчутливістю до препарату в анамнезі. Цей ризик знижується з віком.
Серед факторів ризику можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або політерапія протисудомними препаратами.
Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків зростає.
У разі виникнення гострого болю в животі пацієнтам необхідно негайно пройти медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту застосування вальпроату слід припинити.
Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.
У зв’язку з цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).
Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (в тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом.
Запобіжні заходи при застосуванні.
Початок та закінчення лікування
Тести на функціонування печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання»), а потім періодично протягом перших 6 місяців, особливо у пацієнтів із факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підкреслити, що, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, можливе помірне, ізольоване і минуще підвищення рівня трансамінази без будь-яких клінічних ознак, особливо на початку лікування. Якщо це відбувається, рекомендується проводити більше лабораторних досліджень (зокрема, протромбіновий час), у разі необхідності слід переглянути дозування і повторити тести на основі зміни параметрів. Зазвичай рекомендується припинити лікування, якщо рівень трансамінази перевищує втричі верхню межу норми.
Лікування може бути відновлене в мінімальному ефективному дозуванні після повернення рівня трансаміназ до норми. Якщо рівень вкотре підвищується за цих умов і досягає значень, більших або рівних триразовим нормальним, рекомендується повністю відмінити лікування. Відміняти лікування через підвищений рівень трансаміназ потрібно поступово, а дозування зменшувати через ± 1 тиждень, залежно від щоденної дози. Вибір замінного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря і залежить від типу епілепсії.
Діти віком до 3 років
Дітям віком до 3 років рекомендовано застосовувати Депакін® Ентерік 300 лише як монотерапію та тільки після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту для цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»).
Слід уникати одночасного призначення дітям віком до 3 років похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності.
Оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові
Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий аналіз крові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручанням і у разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні ренакції»).
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність зменшити дозу. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.
Панкреатит
Повідомлялося про панкреатит у виняткових випадках; тому пацієнти з гострим болем у животі повинні негайно пройти медичне обстеження. Якщо виникає панкреатит, прийом вальпроату необхідно припинити.
Імунологічні порушення
Хоча, як відомо, вальпроат натрію спричиняє імунологічні порушення лише у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити користь та ризик застосування цього препарату.
Недостатність ферментів циклу сечовини. При наявності підозри на недостатність ферментів циклу утворення сечовини необхідно проводити метаболічні дослідження до початку лікування препаратом через ризик розвитку гіперамоніємії при застосуванні вальпроату.
Цукровий діабет
У хворих на цукровий діабет, які отримують лікування вальпроатом, деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть спотворювати інтерпретацію тестів на кетонурію через помилкові позитивні значення.
Збільшення маси тіла
На початку лікування пацієнта слід поінформувати про ризик збільшення маси тіла та про відповідні заходи, яких слід вжити для зменшення цього ефекту.
Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Депакін® Ентерік 300 мг і карбапенемів не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Естрогенвмісні препарати. Одночасне застосування препарату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають цей препарат, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль перебігу епілепсії) при початку застосування естрогенвмісних засобів або при їхній відміні. Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію у кожній таблетці.
