Фармакодинаміка.
Механізм дії.
У препараті СІНДЖАРДІ об’єднано два гіпоглікемічні лікарські засоби, призначені для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, механізм дії яких доповнює один одного: емпагліфлозин, інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2), та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.
Емпагліфлозин
Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC50 1,3 нмоль) і селективним конкурентним інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграють важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів більш селективним відносно SGLT2 порівняно з SGLT1, основним транспортером, відповідальним за поглинання глюкози в кишечнику. SGLT2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Як основний транспортер він відповідає за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.
Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, що виводиться нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування SGLT2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією призводить до надлишкової екскреції глюкози з сечею.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кінці 4-тижневого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг. Збільшення екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Крім того, емпагліфлозин збільшує екскрецію натрію, що призводить до осмотичного діурезу та зменшує інтраваскулярний об’єм.
Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції бета-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції бета-клітин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжується помірним діурезом, що може сприяти довготривалому і помірному зниженню артеріального тиску. Глюкозурія, натрійурез та осмотичний діурез, що спостерігаються при застосуванні емпагліфлозину, можуть сприяти покращенню серцево-судинних прогнозів.
Метформін
Метформін належить до групи бігуанідів, що мають гіпоглікемічну властивість та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як натще, так і після прийому їжі. Він не стимулює вироблення інсуліну, тому не призводить до розвитку гіпоглікемії.
Дія метформіну зумовлена трьома механізмами:
• скорочення продукції глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;
• підвищення чутливості м’язів до інсуліну, покращення захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;
• сповільнення всмоктування глюкози у кишечнику.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформін покращує функціональну активність усіх відомих на сьогодні видів транспортерів глюкози.
Незалежно від його впливу на глікемію, метформін чинить сприятливу дію на обмін жирів у людини. Це було продемонстровано в ході контрольованих середньострокових та довгострокових клінічних досліджень при застосуванні метформіну у терапевтичних дозах: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів.
Клінічна ефективність та безпека
Покращення глікемічного контролю і зменшення рівня серцево-судинних захворювань та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.
Лікування емпагліфлозином у комбінації з метформіном та іншими антидіабетичними препаратами (піоглітазоном, сульфонілсечовиною, інгібіторами DPP-4 та інсуліном) або без них сприяло клінічно значущому покращенню рівнів HbAlc, глюкози в плазмі крові натще (FPG), маси тіла, систолічного та діастолічного артеріального тиску. При застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг підвищилася частка пацієнтів, які досягли цільового рівня HbA1c менш ніж 7 %, і знизилася кількість пацієнтів, які потребували глікемічної терапії, у порівнянні із застосуванням емпагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо. Чим вищим був рівень HbA1c на вихідному рівні, тим більшим було його зниження під дією препарату.
Крім того, емпагліфлозин як доповнення до стандартної терапії знижує рівень серцево-судинної смертності та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.
Серцево-судинні прогнози
Плацебо-контрольоване дослідження подвійної анонімності EMPA-REG OUTCOME порівнювало ефективність застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг та застосування плацебо як доповнення до стандартної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями.
Емпагліфлозин переважав плацебо у запобіганні смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Ефект був обумовлений значним скороченням серцево-судинної смертності без суттєвих змін щодо нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Зниження смертності при серцево-судинних захворюваннях було порівнянним для емпагліфлозину 10 мг та 25 мг (див. графік нижче) і підтверджено покращенням загального виживання (табл. 1).
Ефективність щодо запобігання серцево-судинній смертності не була остаточно встановлена у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин одночасно з інгібіторами DPP-4, та у пацієнтів негроїдної раси, оскільки представлення цих груп у дослідженні EMPA-REG OUTCOME було обмеженим.
Таблиця 1
Ефект лікування за основними критеріями оцінки, їх компонентами та смертністюа
Критерії
|
Плацебо
|
Емпагліфлозинb
|
N
|
2333
|
4687
|
Час до виникнення першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, N (%)
|
282 (12,1)
|
490 (10,5)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02 % довірчий інтервал (ДІ))*
|
0,86 (0,74; 0,99)
|
p-значення для переваги
|
0,0382
|
Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%)
|
137 (5,9)
|
172 (3,7)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)
|
0,62 (0,49; 0,77)
|
p-значення
|
Нелетальний інфаркт міокарда, N (%)
|
121 (5,2)
|
213 (4,5)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)
|
0,87 (0,70; 1,09)
|
p-значення
|
0,2189
|
Нелетальний інсульт, N (%)
|
60 (2,6)
|
150 (3,2)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)
|
1,24 (0,92; 1,67)
|
p-значення
|
0,1638
|
Загальна смертність, N (%)
|
194 (8,3)
|
269 (5,7)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)
|
0,68 (0,57; 0,82)
|
p-значення
|
Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%)
|
57 (2,4)
|
97 (2,1)
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)
|
0,84 (0,60; 1,16)
|
a Дані, отримані у пацієнтів, що проходили лікування (TS) (тобто пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу).
b Об’єднані результати досліджуваних доз емпагліфлозину 10 мг і 25 мг.
* Оскільки результати дослідження були включені в проміжний аналіз, застосовується двосторонній довірчий інтервал 95,02 %, який відповідає значенням p
Рис. 1. Час до виникнення смерті внаслідок серцево-судинних захворювань в дослідженні EMPA-REG OUTCOME
Серцева недостатність, що вимагає госпіталізації
В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин знижував ризик розвитку серцевої недостатності, яка потребувала госпіталізації, порівняно з плацебо (група емпагліфлозину – 2,7 %; група плацебо – 4,1 %; ВР 0,65, 95 % ДІ 0,50; 0,85).
Нефропатія
В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME при визначенні часу до настання першого епізоду нефропатії ВР становив 0,61 (95 % ДІ 0,53; 0,70) в групі емпагліфлозину (12,7 %) порівняно з групою плацебо (18,8 %).
Крім цього, емпагліфлозин підвищував ризик (ВР 1,82; 95 % ДІ 1,40; 2,37) розвитку стійкої нормо- або мікроальбумінурії (49,7 %) у пацієнтів з макроальбумінурією на початку дослідження порівняно з плацебо (28,8 %).
Фармакокінетика.
Препарат СІНДЖАРДІ
Результати досліджень біоеквівалентності за участю здорових добровольців свідчать про те, що комбінований препарат СІНДЖАРДІ (емпагліфлозин/метформіну гідрохлорид) в лікарській формі таблеток по 5 мг/1000 мг та 12,5 мг/1000 мг є біоеквівалентними відповідним дозам емпагліфлозину та метформіну у вигляді окремих таблеток, які приймають одночасно.
Застосування емпагліфлозину/метформіну в дозі 12,5 мг/1000 мг після прийому їжі призводило до зниження AUC на 9 % та зниження Сmax на 28 % в групі прийому емпагліфлозину порівняно з прийомом натще. В групі прийому метформіну AUC зменшувалась на 12 %, Cmax зменшувалась на 26 % порівняно з прийомом натще. Спостережуваний вплив їжі на емпагліфлозин та метформін не вважається клінічно значущим. Однак, оскільки метформін рекомендовано застосовувати разом з їжею, препарат
СІНДЖАРДІ також пропонується приймати разом з їжею.
Емпагліфлозин
Абсорбція
Фармакокінетика емпагліфлозину докладно описана у здорових добровольців та пацієнтів з діабетом 2-го типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікові концентрації в плазмі крові відзначались при середньому tmax 1,5 години після прийому дози. Після цього концентрації в плазмі знижувались двофазно, зі швидкою фазою розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середні стабільні AUC та Cmax в плазмі крові становили 1870 нмоль/год та 259 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 10 мг і 4740 нмоль/год та 687 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 25 мг один раз на добу. Системна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику щодо часу. Клінічно достовірної різниці у фармакокінетиці емпагліфлозину між здоровими добровольцями та пацієнтами з цукровим діабетом 2-го типу не було.
Фармакокінетика емпагліфлозину при застосуванні в дозі 5 мг двічі на добу та 10 мг один раз на добу порівнювалась у здорових добровольців. Загальна експозиція (AUCSS) емпагліфлозину протягом 24 годин при прийомі в дозі 5 мг двічі на добу була подібною до такої при застосуванні в дозі 10 мг один раз на добу. Як і очікувалося, прийом емпагліфлозину в дозі 5 мг двічі на добу порівняно із прийомом 10 мг один раз на добу призводив до нижчого показника Cmax та високих мінімальних концентрацій емпагліфлозину в плазмі крові (Cmin).
Застосування 25 мг емпагліфлозину після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу; AUC знизилась приблизно на 16 %, а Cmax − приблизно на 37 % порівняно з прийомом натще. Цей вплив прийому їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Емпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі. Аналогічні результати були отримані при прийомі комбінованих таблеток препарату СІНДЖАРДІ (емпагліфлозину/метформіну) з висококалорійною їжею та їжею з високим вмістом жиру.
Розподіл
Очевидний об’єм розподілу у стані спокою становить 73,8 л на основі аналізу фармакокінетики у суб’єктів. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розділення еритроцитів становило приблизно 37 %, а зв’язування з білками плазми – 86 %.
Біотрансформація
Істотні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними метаболітами бути три кон’югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O-глюкуронід). Системна дія кожного метаболіту складала менш ніж 10 % від усього матеріалу, пов’язаного з препаратом. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин 5’-дифосфо-глюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.
Виведення
За результатами аналізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидний термінальний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс – 10,6 л/год. Варіації між суб’єктами та остаточні зміни перорального кліренсу емпагліфлозину складали 39,1 % та 35,8 % відповідно. При застосуванні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в плазмі крові у стані спокою досягались до 5-ї дози. Відповідно до періоду напіввиведення, до 22 % накопичення (щодо AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям приблизно 96 % радіоактивності, пов’язаної з препаратом, виводилося з калом (41 %) або сечею (54 %). Вихідний препарат у незміненій формі становив більшу частину пов’язаної з препаратом радіоактивності, виведеної з калом. Вихідний препарат у незміненій формі становив приблизно половину пов’язаної з препаратом радіоактивності, виведеної з сечею.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
У пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну –з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були подібними у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок та нирковою недостатністю /ТСНН, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були приблизно на 20 % вищими у пацієнтів з легким та тяжким розладом функції нирок, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. За результатами аналізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидний пероральний кліренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням кліренсу креатиніну, обумовлюючи підсилення дії препарату.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, помірного та тяжкого ступеня відповідно до класифікації Чайльда – П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 23 %, 47 % та 75 %, а Cmax − приблизно на 4 %, 23 % та 48 % відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.
Індекс маси тіла
Індекс маси тіла (ІМТ) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82 %, 10,4 % та 17,3 % меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м2 відповідно, порівняно з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м2.
Стать
Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.
Раса
AUC була на 13,5 % більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м2 порівняно з пацієнтами інших рас з індексом маси тіла 25 кг/м2.
Пацієнти літнього віку
Вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.
Діти
У педіатричному дослідженні вивчали фармакокінетику та фармакодинаміку емпагліфлозину (5 мг, 10 мг і 25 мг) у дітей та підлітків ≥ 10 –
Метформін
Абсорбція
Після перорального прийому дози метформіну максимальна концентрація (Tmax) досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду у формі таблеток по 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50–60 %. Після перорального прийому неабсорбована частка, що виводиться з калом, становила 20–30 %. Після перорального прийому абсорбція метформіну гідрохлориду є насичуваною та неповною. Абсорбція метформіну гідрохлориду вважається нелінійною. При дотриманні рекомендованих доз та режиму прийому метформіну стабільні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 24–48 годин і загалом становлять менш ніж 1 мкг/мл. За даними контрольованих клінічних досліджень максимальна концентрація метформіну в плазмі крові (Cmax) не перевищувала 5 мкг/мл, навіть при прийомі максимальних доз.
Їжа зменшує ступінь та дещо затримує абсорбцію метформіну. Після прийому 850 мг метформіну гідрохлориду спостерігалося зменшення його пікової концентрації в плазмі крові на 40 %, зменшення AUC (площі під кривою) на 25 % та затримка у часі досягнення пікової концентрації в плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість цих зменшень невідома.
Розподіл
Зв’язування з білками плазми крові є незначним. Метформін переходить в еритроцити. Пік в крові є меншим за пік у плазмі та досягається приблизно за однаковий час. Еритроцити, імовірніше за все, являють собою вторинний відділ розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) варіювався від 63 до 276 літрів.
Біотрансформація
Метформін виводиться з сечею у незміненому вигляді. Метаболіти у людей виявлені не були.
Виведення
Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози явний кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.
При погіршенні ниркової функції нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, і таким чином, кінцевий елімінаційний період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівнів метформіну в плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів
Діти
Дослідження разових доз: після прийому разових доз метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у дітей був порівнянним із тим, що спостерігався у здорових дорослих пацієнтів.
Дослідження багаторазових доз: після прийому повторних доз по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів пікова концентрація в плазмі крові (Cmax) та системний вплив (AUC0-t) у дітей зменшувались приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з такими показниками у дорослих хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза визначається індивідуально на основі глікемічного контролю, клінічна значущість цих даних вважається обмеженою.