Фармакодинаміка
Механізм дії
Прасугрель є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів через необоротне зв’язування його активного метаболіту з рецепторами АДФ класу P2Y12 на тромбоцитах. Оскільки тромбоцити беруть участь у появі та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклеротичної хвороби, пригнічення функції тромбоцитів може призвести до зниження частоти серцево-судинних ускладнень, таких як смерть, інфаркт міокарда або інсульт.
Після навантажувальної дози прасугрелю 60 мг інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів відбувається через 15 хвилин з 5 мкМ АДФ і через 30 хвилин з 20 мкМ АДФ. Максимальне пригнічення прасугрелем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів становить 83 % з 5 мкМ АДФ і 79 % з 20 мкМ АДФ, в обох випадках у 89 % здорових суб’єктів та пацієнтів зі стабільним атеросклерозом досягається щонайменше 50 % інгібування агрегації тромбоцитів протягом 1 години. Опосередковане прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів демонструє низьку міжсуб’єктну (9 %) та внутрішньосуб’єктну (12 %) варіабельність при використанні як 5 мкМ, так і 20 мкМ АДФ. Середнє стаціонарне інгібування агрегації тромбоцитів становило 74 % і 69 % відповідно для 5 мкМ АДФ та 20 мкМ АДФ і досягалося через 3–5 днів після введення підтримувальної дози прасугрелю 10 мг з попередньою дозою навантаження 60 мг. Більше 98 % суб’єктів мали ≥ 20 % інгібування агрегації тромбоцитів під час підтримувальної терапії.
Агрегація тромбоцитів після закінчення терапії прасугрелем поступово повертається до базових значень: протягом 7–9 днів після одноразового прийому навантажувальної дози прасугрелю 60 мг і протягом 5 днів після припинення прийому підтримувальної дози в рівноважному стані.
Дані про перехід з одного препарату на інший
Після прийому 75 мг клопідогрелю один раз на день протягом 10 днів 40 здорових добровольців було переведено на прасугрель 10 мг один раз на день, з ударною дозою 60 мг або без неї. Подібне або більше пригнічення агрегації тромбоцитів спостерігалося з прасугрелем. Перехід з застосуванням ударної дози прасугрелю 60 мг сприяє швидшому і сильнішому інгібуванню тромбоцитів. Після введення ударної дози клопідогрелю (з ацетилсаліциловою кислотою) 900 мг 56 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) протягом 14 днів отримували прасугрель 10 мг один раз на добу або клопідогрель 150 мг один раз на добу, а потім приймали клопідогрель 150 мг або прасугрель 10 мг 14 днів. Більш сильне інгібування агрегації тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів, які перейшли на прасугрель у дозі 10 мг порівняно з пацієнтами, які отримували клопідогрель у дозі 150 мг. У дослідженні за участю 276 пацієнтів з ГКС (гострим коронарним синдромом), яким було проведено ЧКВ (черезшкірне коронарне втручання), перехід від початкової навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю або плацебо, що вводиться при зверненні до лікарні перед коронарною ангіографією, на навантажувальну дозу прасугрелю 60 мг, що вводиться під час черезшкірного коронарного втручання, призвело до аналогічного посилення інгібування агрегації тромбоцитів протягом 72 годин дослідження.
Клінічна ефективність і безпека.
Гострий коронарний синдром (ГКС)
В ході 3 фази TRITON порівнювали прасугрель з клопідогрелем, які застосовували з ацетилсаліцилової кислотою (АСК) та іншими лікарськими засобами, згідно зі стандартами лікування. TRITON — це багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе дослідження в паралельних групах за участю 13 608 пацієнтів з ГКС з помірним або високим ризиком розвитку нестабільної стенокардії (НС) / інфаркту міокарда без підйому сегменту ST (ІМ БП ST) та інфаркту міокарда з підйомом ST (ІМ ЗП ST), яким проводилося ЧКB.
Пацієнти з НС / ІМ БП ST протягом 72 годин після появи симптомів або ІМ ЗП ST в період від 12 годин до 14 днів після появи симптомів були відібрані в ході сліпого відбору після вивчення анатомії коронарних артерій. Пацієнти з ІМ ЗП ST протягом 12 годин після появи симптомів, для яких заплановане первинне ЧКВ, могли бути відібрані без вивчення анатомії коронарних артерій. Всім пацієнтам навантажувальна доза вводилась в будь-який час між рандомізацією та протягом 1 години після того, як пацієнт залишив лабораторію, де проводилась катетеризація.
Пацієнти, відібрані для прийому прасугрелю (навантажувальна доза 60 мг, потім 10 мг один раз на добу) або клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг один раз на добу), отримували лікування в середньому 14,5 місяця (максимум 15 місяців, мінімум 6 місяців). Пацієнти також отримували АСК (від 75 мг до 325 мг один раз на добу). Критерієм виключення було використання будь-якого тієнопіридину протягом 5 днів до включення в дослідження. Інші види терапії, такі як гепарин та інгібітори GPIIb/IIIa, призначалися на розсуд лікаря. Приблизно 40% пацієнтів (у кожній із груп лікування) отримували інгібітори GPIIb/IIIa при ЧКВ (відсутня інформація щодо типу використаного інгібітора GP IIb/IIIa). Приблизно 98% пацієнтів (у кожній із груп лікування) отримували антитромбіни (гепарин, низькомолекулярний гепарин, бівалірудин або інші засоби) безпосередньо при ЧКВ.
Критерій ефективності — час до першого випадку нелетального інфаркту міокарда (ІМ), нелетального інсульту або смерті через серцево-судинну причину. Аналіз комбінованої кінцевої точки у всій популяції пацієнтів з ГКС (об’єднана популяція з НС / ІМ БП ST та ІМ ЗП ST) показав статистично достовірну перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем у групі пацієнтів з НС/ІМ БП ST (p
Вся популяція з ГКС
Прасугрель продемонстрував більшу ефективність порівняно з клопідогрелем у зниженні частоти настання первинної комбінованої кінцевої точки так само, як і частоти вторинних кінцевих точок, включаючи тромбоз стента (див. таблицю 1). Переваги від застосування прасугрелю спостерігалися протягом перших 3 днів і зберігалися до кінця дослідження. Вища ефективність супроводжувалася збільшенням частоти великих кровотеч (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У популяції пацієнтів було 92% осіб європеоїдної раси, 26 % жінок і 39 % осіб віком ≥ 65 років. Ефективність прасугрелю не залежала від супутньої терапії, включаючи гепарин/низкомолекулярні гепарини, бівалірудин, внутрішньовенні інгібітори GPIIb/IIIa, гіполіпідемічні препарати, бета-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Ефективність прасугрелю також не залежить від дозування АСК (від 75 мг до 325 мг 1 раз на добу). Застосування пероральних антикоагулянтів, недосліджуваних антитромбоцитарних лікарських засобів і нестероїдних протизапальних засобів (тривале застосування) у TRITON не дозволялося. У всієї популяції з ГКС прасугрель асоціювався з нижчою частотою серцево-судинної смерті, нелетального ІМ або нелетального інсульту порівняно з клопідогрелем, незалежно від вихідних характеристик, таких як вік, стать, маса тіла, географічний регіон, використання GPIIb /IIIa інгібіторів та типу стента.
Перевага була насамперед пов’язана із значним зниженням кількості випадків нелетального ІМ (див. таблицю 1). У пацієнтів з діабетом відзначається також значне зниження частоти первинної та всіх вторинних комбінованих кінцевих точок.
Переваги терапії прасугрелем менш виражені у пацієнтів віком ≥ 75 років, ніж у пацієнтів віком
Для пацієнтів віком ≥ 75 років з цукровим діабетом, ІМ ЗП ST, підвищеним ризиком тромбозу стента або з рецидивами захворювання користь від застосування прасугрелю була більш очевидною.
У пацієнтів з транзиторною ішемічною атакою в анамнезі або з ішемічним інсультом в анамнезі в період більше 3 місяців до початку терапії прасугрелем не спостерігалося зниження первинної комбінованої кінцевої точки.
Таблиця 1
Пацієнти з наслідками у первинному аналізі TRITON
|
Наслідки
|
Прасугрель + АСК
|
Клопідогрель + АСК
|
Коефіцієнт небезпеки (HR) (95 % довірчий інтервал [ДІ])
|
p-значення
|
|
Всі ГКC
|
(N = 6813) %
|
(N = 6795) %
|
0,812 (0,732, 0,902)
|
|
Первинні комбіновані наслідки
Смерть від серцево-судинних захворювань (ССЗ), нелетальний ІМ або нелетальний інсульт
|
9,4
|
11,5
|
|
Первинні індивідуальні наслідки
|
|
Смерть від серцево-судинних захворювань
|
2,0
|
2,2
|
0,886 (0,701, 1,118)
|
0,307
|
|
Нелетальний ІМ
|
7,0
|
9,1
|
0,757 (0,672, 0,853)
|
|
Нелетальний інсульт
|
0,9
|
0,9
|
1,016 (0,712, 1,451)
|
0,930
|
|
НС/ІМ БП ST Первинні комбіновані наслідки
|
(N = 5044)
%
|
(N = 5030)
%
|
|
Смерть від серцево-судинних захворювань (ССЗ), нелетальний ІМ або нелетальний інсульт
|
9,3
|
11,2
|
0,820 (0,726, 0,927)
|
0,002
|
|
Смерть від серцево-судинних захворювань
|
1,8
|
1,8
|
0,979 (0,732, 1,309)
|
0,885
|
|
Нелетальний ІМ
|
7,1
|
9,2
|
0,761 (0,663, 0,873)
|
|
Нелетальний інсульт
|
0,8
|
0,8
|
0,979 (0,633, 1,513)
|
0,922
|
|
ІМ ЗП ST Первинні комбіновані наслідки
|
(N = 1769)
%
|
(N = 1765)
%
|
|
Смерть від серцево-судинних захворювань (ССЗ), нелетальний ІМ або нелетальний інсульт
|
9,8
|
12,2
|
0,793 (0,649, 0,968)
|
0,019
|
|
Смерть від серцево-судинних захворювань
|
2,4
|
3,3
|
0,738 (0,497, 1,094)
|
0,129
|
|
Нелетальний ІМ
|
6,7
|
8,8
|
0,746 (0,588, 0,948)
|
0,016
|
|
Нелетальний інсульт
|
1,2
|
1,1
|
1,097 (0,590, 2. ,040)
|
0,770
|
У всій популяції з ГКС аналіз кожної з вторинних кінцевих точок показав значні переваги (p
Прийом прасугрелю пов’язують з 50 % зниженням імовірності тромбозу стента протягом 15-місячного періоду спостереження. Зниження ймовірності виникнення тромбозу стента при прийомі прасугрелю спостерігалося як на початку, так і після 30 днів як для металевих стентів, так і для стентів з покриттям лікарським засобом.
У пацієнтів, які пережили ішемічні події, прийом прасугрелю був пов’язаний зі зниженням частоти подальших первинних кінцевих точок (7,8 % для прасугрелю та 11,9 % для клопідогрелю).
Хоча при застосуванні прасугрелю кровотечі збільшувалися, аналіз комбінованої кінцевої точки у вигляді смерті з будь-якої причини, нелетального ІМ, нелетального інсульту та не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням (АКШ) великої кровотечі, за класифікацією TIMI (TIMI — дослідна комісія з тромболізису при інфаркті міокарда), показав перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем (відношення ризиків 0,87, 95 % ДІ 0,79–0,95, р = 0,004).
У ході дослідження TRITON на кожні 1000 пацієнтів, які приймали прасугрель, було на 22 пацієнта менше з інфарктом міокарда та на 5 більше з великими кровотечами за класифікацією TIMI, не пов’язаними з АКШ, порівняно з пацієнтами, які приймали клопідогрель.
Результати фармакодинамічного/фармакогеномного дослідження за участю 720 азіатських пацієнтів з ЧКВ продемонстрували, що прасугрель досягає більш високого рівня інгібування тромбоцитів порівняно з клопідогрелем і що прасугрель в навантажувальній дозі 60 мг / підтримувальній дозі 10 мг є відповідним режимом дозування для азіатських суб’єктів, які мають вагу менше 60 кг та вік менше 75 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У ході 30-місячного дослідження (TRILOGY-ACS) у 9326 пацієнтів з ГКС НС / ІМ БП ST, які отримували медикаментозне лікування без реваскуляризації (незатверджене показання), прасугрель суттєво не знижував частоту комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту порівняно з клопідогрелем. Частота великих кровотеч за класифікацією TIMI (включаючи небезпечні для життя, смертельні та внутрішньочерепні кровотечі) була однаковою у пацієнтів, які отримували прасугрель та клопідогрель. У ході дослідження методом сліпого відбору були відібрані пацієнти віком понад 75 років або пацієнти з масою тіла менше 60 кг (N = 3022), які приймали 5 мг прасугрелю. Як і у пацієнтів віком
У 30-денному дослідженні (ACCOAST) за участю 4033 пацієнтів з ІМ БП ST з підвищеним рівнем тропоніну, яким планували провести коронарографію з подальшим ЧКВ протягом 2–48 годин після сліпого відбору, суб’єкти, які отримували прасугрель в навантажувальній дозі 30 мг в середньому за 4 години до коронарографії з наступною дозою навантаження 30 мг під час ЧКВ (n = 2037), мали підвищений ризик виникнення постпроцедурної кровотечі, не пов’язаної з АКШ, і не мали додаткових переваг у порівняні з пацієнтами, які отримували навантажувальну дозу 60 мг під час ЧКВ (n = 1996). Зокрема, прасугрель не суттєво знижував частоту комбінованої кінцевої точки смерті від серцево-судинних захворювань (СС), інфаркту міокарда (ІМ), інсульту, термінової реваскуляризації або лікування інгібіторами глікопротеїну (GP) IIb/IIIa протягом 7 днів після сліпого відбору у суб’єктів, які отримували прасугрель перед коронарографією, порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу прасугрелю під час ЧКВ. Ступінь досягнення ключової мети — безпеки при усіх великих кровотечах за класифікацією TIMI (АКШ та ускладнення, не пов’язані з АКШ) протягом 7 днів з моменту сліпого відбору серед усіх пацієнтів, які отримували лікування, був значно вищим у суб’єктів, які отримували прасугрель перед коронарографією, порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу прасугрелю під час ЧКВ. Тому у пацієнтів з НС / ІМ БП ST, яким коронарографія проводиться протягом 48 годин після госпіталізації, навантажувальну дозу слід призначати під час ЧКВ (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
Педіатрична популяція
У дослідженні вивчали застосування прасугрелю (n = 171) порівняно з плацебо (n = 170) у пацієнтів віком від 2 до 18 років із серповидноклітинною анемією для зменшення вазооклюзійного кризу у дослідженні III фази. У результаті дослідження не було досягнуто жодної з первинних чи вторинних кінцевих точок. Загалом, не було отримано нових даних з безпеки застосування прасугрелю (як монотерапії) у цій групі пацієнтів.
Фармакокінетика
Прасугрель є проліками і швидко метаболізується in vivo до активних і неактивних метаболітів. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) характеризується середньою і низькою варіабельністю всередині популяції (27 %) і у окремого пацієнта (19 %). Фармакокінетичні параметри прасугрелю схожі у здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів, які перенесли ЧКВ.
Всмоктування
При прийомі всередину прасугрель швидко всмоктується і метаболізується. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) активного метаболіту в сироватці крові досягається приблизно через 0,5 години після прийому. AUC активного метаболіту збільшується прямо пропорційно терапевтичній дозі препарату.
У здорових добровольців жирна і висококалорійна їжа не впливає на AUC активного метаболіту, але Сmax зменшується на 49 %, а Тmах збільшується від 0,5 до 1,5 год. В ході дослідження TRITON прасугрель приймали без урахування прийому їжі. Таким чином, прасугрель можна приймати незалежно від прийому їжі, однак прийом навантажувальної дози препарату натщесерце може забезпечувати більш швидкий початок дії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Зв’язування активного метаболіту прасугрелю із сироватковим альбуміном людини становить 98 %.
Метаболізм
Прасугрель не визначається у плазмі крові після прийому всередину. Прасугрель швидко гідролізується в кишечнику в тіолактон, який потім перетворюється в активний метаболіт, в основному, ізоферментами цитохрому Р450, такими як CYP3A4 і CYP2B6, і меншою мірою ізоферментами CYP2C9 і CYP2C19. Активний метаболіт перетворюється в два неактивних метаболіти шляхом S-метилювання або кон’югації з цистеїном.
У здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів з ГКС, які приймали прасугрель, не виявлено впливу генетичних варіацій ізоферментів CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A5 на фармакокінетичні параметри прасугрелю або пригнічення агрегації тромбоцитів.
Виведення
Приблизно 68 % прасугрелю виводиться з сечею і приблизно 27 % з калом у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення (Т1/2) активного метаболіту становить приблизно 7,4 години (інтервал від 2 до 15 годин).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Проведене дослідження показує, що у здорових добровольців віком від 20 до 80 років фармакокінетика прасугрелю або інгібування агрегації тромбоцитів не залежать від віку пацієнтів. AUC активного метаболіту на 19 % вище у літніх пацієнтів (віком від 75 років) порівняно з пацієнтами віком до 75 років. Прасугрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам віком від 75 років через потенційний ризик кровотечі в цій популяції (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу показник AUC активного метаболіту в пацієнтів віком від 75 років при прийомі 5 мг прасугрелю був приблизно вдвічі менше, ніж у пацієнтів віком від 65 років, які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому в пацієнтів, які приймали 5 мг прасугрелю, знижувалась його антиагрегантна дія.
Печінкова недостатність. Для пацієнтів із легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А і В за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його пригнічувальна дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності і здорових добровольців. Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не вивчалися. Прийом прасугрелю таким пацієнтам протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).
Ниркова недостатність. Для пацієнтів із нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (ТНН), корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його пригнічувальна дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 30–50 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) і у здорових добровольців. Інгібування агрегації тромбоцитів, спричинене прасугрелем, також можна було порівняти у пацієнтів з ТНН, які потребують проведення гемодіалізу, і у здорових добровольців, незважаючи на те, що у пацієнтів з ТНН Сmax і AUC активного метаболіту зменшувалися на 51 % і 42 % відповідно.
Маса тіла. AUC активного метаболіту прасугрелю приблизно на 30–40 % більше у здорових добровольців і пацієнтів з масою тіла менше 60 кг порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 60 кг. З обережністю слід застосовувати прасугрель пацієнтам з масою тіла менше 60 кг через потенційний ризик виникнення кровотечі в цій популяції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним атеросклерозом середня AUC активного метаболіту у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг, які приймали 5 мг прасугрелю, була на 38 % нижчою, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг, які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому антиагрегантна ефект при дозі 5 мг прасугрелю був аналогічним такому при дозі 10 мг прасугрелю.
Етнічна належність. У клінічних фармакологічних дослідженнях AUC активного метаболіту (з урахуванням маси тіла) приблизно на 19 % вище у осіб монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Відмінностей між особами китайської, японської та корейської національності виявлено не було. У представників негроїдної раси й осіб латиноамериканського походження експозиція порівнянна з такою в осіб європеоїдної раси. Корекції дози з урахуванням етнічної належності не потрібно.
Стать. У здорових добровольців і пацієнтів параметри фармакокінетики прасугрелю не відрізняються у чоловіків і жінок.
Діти і підлітки віком до 18 років. Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у дітей і підлітків не вивчалися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
