Фармакодинаміка
Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну (ГББ), в якому один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.
1. Вплив на біосинтез карнітину.
Мельдоній, оборотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, зменшує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот через оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента – активованих форм неокислених жирних кислот. Таким чином попереджається ушкодження клітинних мембран.
При зменшенні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується β-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню в клітинах, стимулюється окислення глюкози і поновлюється транспортування аденозинтрифосфату (АТФ) від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). Таким чином, клітини забезпечуються поживними речовинами і киснем, а також оптимізується використання цих речовин.
В свою чергу, при збільшенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, в результаті чого поліпшуються реологічні властивості крові і зменшується периферичний опір судин.
При зменшенні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і в клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.
Вважається, що в основі ефективності дії мельдонію лежить підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).
2. Функція медіатора в гіпотетичній ГББ-ергічній системі.
Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система переносу нейрональних сигналів – ГББ-ергічна система, яка забезпечує перенесення нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину – ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, перетворюється на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки і сім’яники, де перетворюється в карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.
При зменшенні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого збільшується концентрація ефіру ГББ.
Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ і може виконувати функції медіатора. На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не збільшується, а зменшується. Таким чином, мельдоній, замінюючи медіатор, і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. В результаті зростає загальна метаболічна активність і в інших системах, наприклад у центральній нервовій системі (ЦНС).
Вплив на серцево-судинну систему.
У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокарда, йому притаманна міокардіопротекторна дія (в т. ч. проти катехоламінів і алкоголю), він здатний запобігати порушенням ритму серця, зменшувати зону інфаркту міокарда.
Ішемічна хвороба серця.
Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стенокардії показав, що препарат зменшує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість застосовуваного гліцерилтринітрату. Препарат проявляє виражену антиаритмічну дію у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) і шлуночковими екстрасистолами, менша дія спостерігається у пацієнтів з суправентрикулярними екстрасистолами. Особливо важливою є здатність препарату зменшувати споживання кисню в стані спокою, що вважають ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.
Mельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси в коронарних і периферичних судинах, зменшуючи загальний рівень холестерину в сироватці крові та індекс атерогенності.
Хронічна серцева недостатність.
У відносно численних клінічних дослідженнях аналізувалася роль мельдонію при лікуванні хронічної серцевої недостатності в результаті ІХС і відзначена його здатність збільшувати толерантність до фізичного навантаження, а також обсяг виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.
В окремому дослідженні в кардіологічних інститутах Латвії та Росії перевірено ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності I–III функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59–78 % пацієнтів, у яких на початку була діагностована серцева недостатність II функціонального класу, були включені до групи I функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та збільшує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи важких побічних ефектів. Проте зазначено, що мельдоній може спричинити незначну гіпотензію. Інші можливі побічні ефекти мельдонію – алергічні реакції шкіри, головні болі, відчуття дискомфорту в епігастрії.
У разі тяжкої серцевої недостатності мельдоній слід застосовувати в комбінації з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.
Вплив на ЦНС.
В експериментах на тваринах встановлені антигіпоксична дія мельдонію і дія, що сприяє мозковому кровообігу. Препарат оптимізує перерозподіл мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.
Препарату притаманна стимулювальна дія на ЦНС – підвищення рухової активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресова дія – стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку і надниркових залозах, захист проти змін внутрішніх органів, спричинених стресом.
Ефективність при неврологічних захворюваннях.
Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих і хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу). Мельдоній нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол мозку, відновлює їхню реактивність.
Вивчено вплив мельдонію на процес реабілітації у пацієнтів з порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).
Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дії на фізичну витривалість і відновлення функціональної незалежності в період одужання.
При аналізі змін окремих і сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновний процес інтелектуальних функцій в період одужання.
Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж, він усуває психологічні порушення.
Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи – зменшення порушень у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання. Поліпшується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, поліпшення координації рухів і вегетативних функцій).
Фармакокінетика
Всмоктування
Після разової дози, застосованої перорально, максимальна концентрація у плазмі крові (Смакс) становила 0,36–19,08 мкг/мл, залежно від застосованої дози, а після застосування повторної пероральної дози – 4,05–5,66 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (tмакс) становив 1–6 годин. Площа під кривою концентрація-час (AUC) після застосування разової пероральної дози залежно від застосованої дози становила 3,15–106,41 мкг/год/л. Біодоступність при пероральному застосуванні становила 78 %. При застосуванні повторних доз рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 72–96 годин після застосування першої дози. Розподіл
Мельдоній з кровотоку швидко розподіляється в тканинах. Об'єм розподілу становить 84,1–88,73 літра. Зв'язування з білками плазми крові збільшується залежно від часу після застосування дози і становить 61,7 %. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар'єр.
Біотрансформація
При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній метаболізується головним чином у печінці.
Виведення
У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ниркова екскреція. Після застосування разової пероральної дози 500 мг мельдонію фосфату ранній період (t1/2) напіввиведення порівняно з мельдонієм становить відповідно 1,75–5,28 години і 4 години. При застосуванні повторних доз період напіввиведення відрізняється. Остаточний період напіввиведення мельдонію фосфату порівняно з мельдонієм становить відповідно 50,2 години і 44,7 годин.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам літнього віку з порушеннями функції печінки або нирок, у яких підвищується біодоступність, слід зменшувати дозу мельдонію.
Порушення функції нирок
Пацієнтам з порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід зменшувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що мельдоній, який перорально застосовують у дозах 20, 100 і 500 мг/кг, є малотоксичним і не впливає на діяльність нирок. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) і карнітину, в результаті якого збільшується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції печінки
Пацієнтам з порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, слід зменшувати дозу мельдонію. При дослідженні токсичності на щурах при застосуванні мельдонію в дозі понад 100 мг/кг встановлено забарвлення печінки в жовтий колір і денатурація жирів. При гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування великих доз мельдонію (400 мг/кг і 1600 мг/кг) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Змін показників функції печінки у людей після застосування великих доз 400–800 мг не спостерігалося. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.
Діти
Немає даних про безпеку та ефективність застосування мельдонію дітям та підліткам, тому застосування препарату такій категорії пацієнтів протипоказане.
