Фармакодинаміка
Механізм дії
Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик пеніцилінового ряду (бета-лактамний антибіотик), що пригнічує один або більше ферментів (часто згадуються як пеніцилінзв’язуючі білки (ПЗБ) у процесі біосинтезу бактеріального пептидоглікану, який є важливим структурним компонентом бактеріальної стінки. Пригнічення синтезу пептидоглікану призводить до ослаблення клітинної стінки, що зазвичай супроводжується лізисом і смертю клітини.
Амоксицилін чутливий до бета-лактамаз, які продукуються резистентними бактеріями, та розпадається під їх впливом, тому спектр активності амоксициліну не включає мікроорганізми, що синтезують ці ферменти.
Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів. Вона інактивує деякі бета-лактамазні ферменти, тим самим запобігаючи інактивації амоксициліну. Клавуланова кислота не виявляє клінічно значущого антибактеріального ефекту.
Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка
Час збереження концентрації препарату вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (Т>МІК) вважається основним фактором ефективності амоксициліну.
Механізм резистентності
Двома основними механізмами резистентності до амоксициліну/клавуланової кислоти є:
· інактивація вищезазначеними бактеріальними бета-лактамазами, які не піддаються пригніченню клавулановою кислотою, у тому числі класу В, С і D;
· модифікація ПЗБ, що зменшує афінність антибактеріального засобу до мішені.
Непроникність бактерій або механізми ефлюксної помпи можуть спричиняти резистентність бактерій або спричиняти їй, зокрема у грамнегативних бактерій.
Граничні значення
Граничні значення МІК для амоксициліну/клавуланової кислоти, встановлені Європейським комітетом з тестування протимікробної чутливості (EUCAST)
Мікроорганізми | Граничні значення чутливості (мкг/мл) |
Чутливі | Помірно чутливі | Резистентні |
Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | - | > 1 |
Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | - | > 1 |
Staphylococcus aureus 2 | ≤ 2 | - | >2 |
Коагулазонегативні стафілококи 2 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | - | > 0,25 |
Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1–2 | > 2 |
Ентеробактерії 1, 4 | - | - | > 8 |
Грамнегативні анаеробні бактерії 1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
Грампозитивні анаеробні бактерії 1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
Граничні значення, що не стосуються окремих видів 1 | ≤ 2 | 4–8 | > 8 |
1 Повідомлені значення для концентрації амоксициліну. З метою випробування чутливості концентрація клавуланової кислоти встановлена у значенні 2 мг/л.
2 Повідомлені значення для концентрації оксациліну.
3 Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані з граничних значень для ампіциліну.
4 Граничне значення резистентності R>8 мг/л означає, що всі штами з механізмами резистентності заявлені як резистентні.
5 Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані з граничних значень для бензилпеніциліну. |
Поширеність резистентності може змінюватися географічно та з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеві дані щодо чутливості, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до експерта, коли місцева поширеність резистентності знаходиться на такому рівні, що користь від застосування препарату, принаймні щодо деяких видів інфекцій, сумнівна.
Зазвичай чутливі види |
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus
(чутливий до метициліну)£, Coagulase-negative staphylococci (чутливий до метициліну), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes та інші бета-гемолітичні стрептококи, група Streptococcus viridans.
Грамнегативні аероби: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.
Анаероби: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp. |
Види, для яких набування резистентності може бути проблемою |
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium$.
Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. |
Природно резистентні мікроорганізми |
Грамнегативні аероби:
Acinetobacter spр., Citrobacter freundii, Enterobacter spр., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spр., Serratia spр., Stenotrophomonas maltophilia.
Інші мікроорганізми:
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae. |
$ Природна помірна чутливість за відсутності набутого механізму резистентності.
£ Всі стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до амоксициліну/ клавуланової кислоти.
1 Streptococcus pneumoniae, резистентний до пеніциліну, не слід лікувати цією лікарською формою амоксициліну/клавуланової кислоти (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
2 Штами зі зниженою чутливістю були зареєстровані у деяких країнах ЄС із частотою вище 10 %. |
Фармакокінетика
Абсорбція. Амоксицилін і клавуланова кислота повністю дисоціюють у водному розчині при фізіологічному рівні рН. Обидва компоненти швидко та добре абсорбуються при пероральному прийомі.
Біодоступність амоксициліну та клавуланової кислоти становить приблизно 70 % при пероральному прийомі. Профілі обох компонентів у плазмі ідентичні, а час досягнення максимальної концентрації у плазмі (Tmax) для кожного компонента становить приблизно одну годину.
Концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти у сироватці, що досягаються при прийомі амоксициліну/клавуланової кислоти, ідентичні тим, що досягаються при пероральному прийомі еквівалентних доз амоксициліну або клавуланової кислоти окремо.
Розподіл. Приблизно 25 % загального обсягу клавуланової кислоти у плазмі та 18 % загального амоксициліну в плазмі зв’язуються з білками. Уявний об’єм розподілу становить близько 0,3–0,4 л/кг для амоксициліну і близько 0,2 л/кг для клавуланової кислоти.
Після внутрішньовенного введення амоксицилін і клавуланова кислота були виявлені у жовчному міхурі, черевній тканині, шкірі, жировій тканині, м’язовій тканині, синовіальній та перитонеальній рідині, жовчі і гної. Амоксицилін не розподіляється достатньою мірою у спинномозковій рідині.
Дослідження на тваринах не виявили жодних доказів значної затримки речовин, похідних будь-якого компонента препарату, у тканинах організму. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, може бути виявлений у грудному молоці. Незначна кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена у грудному молоці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Було виявлено, що як амоксицилін, так і клавуланова кислота проникають крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Біотрансформація. Амоксицилін частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилойної кислоти у кількостях, еквівалентних 10–25 % початкової дози. Клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі людини і виводиться із сечею і фекаліями та у вигляді двоокису вуглецю у видихуваному повітрі.
Виведення. Основним шляхом виведення амоксициліну є нирки, тоді як клавуланова кислота виводиться як нирками, так і шляхом дії позаниркових механізмів.
У здорових добровольців середній період напіввиведення амоксициліну/клавуланової кислоти становить приблизно одну годину, а середній загальний кліренс – приблизно 25 л/годину.
Різноманітні дослідження показали, що виділення із сечею становить 50–85 % для амоксициліну та 27–60 % для клавуланової кислоти протягом 24-годинного періоду. У випадку клавуланової кислоти найбільша кількість речовини виводиться протягом перших 2 годин після прийому.
Одночасне застосування пробенециду сповільнює виведення амоксициліну, але не затримує ниркової екскреції клавуланової кислоти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вік. Період напіввиведення амоксициліну ідентичний для дітей віком від 3 місяців до 2 років, дітей старшого віку та дорослих. Для дітей (у тому числі недоношених немовлят) першого тижня життя частота прийому не повинна перевищувати 2 рази на добу через незрілість ниркового шляху виведення. Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, дозування слід обирати з обережністю, рекомендується також контроль функції нирок.
Порушення функції нирок. Загальний сироватковий кліренс амоксициліну/клавуланової кислоти пропорційно зменшується зі зниженням функції нирок. Зниження кліренсу препарату більш виражене для амоксициліну, ніж для клавуланової кислоти, оскільки більша частка амоксициліну виводиться нирками. При нирковій недостатності дозування повинно запобігати надмірній кумуляції амоксициліну, у той же час зберігаючи достатні рівень клавуланової кислоти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. Пацієнтам із печінковою недостатністю рекомендується обережно застосовувати препарат і регулярно контролювати функцію печінки.