Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Препарат Кітруда® показаний для ад’ювантної терапії пацієнтів з меланомою з ураженням лімфатичного(-их) вузла(-ів) після повної резекції.

Склад:

діюча речовина: pembrolizumab;

1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу.

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2–5,8.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білок програмованої смерті клітин 1/ліганд смерті 1). Пембролізумаб. Код АТХ L01FF02.

Фармакологічні властивості.

Пембролізумаб являє собою антитіло, що блокує рецептор програмованої смерті клітин 1 (PD-1). Пембролізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом IgG4 каппа з приблизною молекулярною масою 149 кДа. Пембролізумаб продукується в рекомбінантних клітинах яєчників китайського хом’яка.

Фармакодинаміка

На основі співвідношення ефективності дози/експозиції та безпеки не спостерігається клінічно значущих відмінностей в ефективності та безпеці при застосуванні пембролізумабу у дозі 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні незалежно від типу раку. За результатами спостереження за дорослими пацієнтами з меланомою при застосуванні пембролізумабу у дозах 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні та 400 мг кожні 6 тижнів у пацієнтів із солідними пухлинами не виявлено відмінностей в ефективності та безпеці на основі співвідношення ефективності дози/експозиції. Співвідношення ефективності дози/експозиції щодо ефективності та безпеки при застосуванні пембролізумабу в дозі 400 мг кожні 6 тижнів у пацієнтів з класичною лімфомою Ходжкіна або медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою не достатньо охарактеризовано.

Механізм дії

Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетика

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрацій, зібраними від 2993 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні, або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у 2,1 раза. Максимальна концентрація (Cmax), мінімальна концентрація (Cmin) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові–час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Розподіл

Середнє геометричне значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважному стані становить 6,0 л (20 %).

Елімінація

Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) становить 22 дні (32 %).

Окремі групи пацієнтів

Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (діапазон: від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМН або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), або пухлинне навантаження. Вплив помірного або вираженого порушення функції печінки на фармакокінетику пембролізумабу невідомий.

Діти: концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Не проводилися дослідження щодо можливої канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.

Дані токсикологічних та/або фармакологічних досліджень на тваринах

У дослідженнях на тваринах інгібування сигнального шляху PD-1/PD-L1 призводило до посилення тяжкості деяких інфекцій та відповіді запалення.

У мишей, інфікованих Mycobacterium tuberculosis, з блокованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживаності порівняно з контрольною групою мишей дикого типу, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин.

Також було показано, що блокада PD-1 за допомогою анти-PD-1 антитіл приматів загострює інфекцію M. tuberculosis у макак-резусів.

У мишей з блокованими PD-1 і PD-L1 та у мишей, які отримували PD-L1-блокуюче антитіло, також спостерігалося зниження показника виживаності при інфікуванні вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту.

Застосування пембролізумабу у шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту В у двох із чотирьох тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Меланома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Препарат Кітруда^® показаний для ад’ювантної терапії дорослих та дітей (віком від 12 років) з меланомою стадій IIB, IIC або III після повної резекції.

Недрібноклітинний рак легень

Препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень (non-small cell lung cancer, NSCLC) при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Препарат Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним плоскоклітинним NSCLC.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з NSCLC, коли пухлини експресують PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], що підтверджено валідованим тестом, при відсутності мутацій в гені EGFR або ALK та у разі:

• III стадії, якщо пацієнтам не показана хірургічна резекція або остаточна хіміопроменева терапія, або

• метастатичного захворювання.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з метастатичним NSCLC у разі, коли пухлини експресують PD-L1 (TPS ≥ 1 %), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями Кітруда^® може призначатися після прогресії на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених аберацій.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для ад’ювантного лікування після резекції та платиновмісної хіміотерапії дорослим пацієнтам з NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIA.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Препарат Кітруда^® у комбінації з платиною та фторурацилом (ФУ) показаний як терапія першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим плоскоклітинним раком голови та шиї (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим HNSCC, коли пухлини експресують PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], що підтверджено валідованим тестом.

Препарат Кітруда^® показаний як монотерапія для лікування пацієнтів з рецидивуючим чи метастатичним HNSCC, що прогресує при проведенні чи після проведення хіміотерапії з препаратами платини.

Класична лімфома Ходжкіна

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих з рецидивуючою або рефрактерною класичною лімфомою Ходжкіна (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Кітруда^® призначений для лікування дітей з рефрактерною cHL або з рецидивом cHL після 2 або більше ліній терапії.

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих та дітей із рефрактерною первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньої терапії.

Обмеження застосування: препарат Кітруда^® не рекомендується для лікування пацієнтів з PMBCL, які потребують термінової циторедуктивної терапії.

Уротеліальна карцинома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою:

• яким не показана будь-яка платиновмісна хіміотерапія або

• у яких спостерігається прогресування захворювання при проведенні чи після завершення платиновмісної хіміотерапії або протягом 12 місяців неоад’ювантної або ад’ювантної платиновмісної хіміотерапії.

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ (бацилою Кальметта – Герена), з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, які не підлягають (або не згодні на) проведення цистектомії.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю або дефіцитом механізмів репарації

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами, з високою мікросателітною нестабільністю (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (mismatch repair deficient, dMMR), що підтверджено валідованим тестом, що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям з раком центральної нервової системи MSI-H не встановлено.

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

Препарат Кітруда^® показаний як терапія першої лінії для лікування пацієнтів з нерезектабельним або метастатичним колоректальним раком (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (dMMR), що підтверджено валідованим тестом.

Рак шлунка

Препарат Кітруда^® у комбінації з трастузумабом, фторпіримідин- та платиновмісною хіміотерапією показаний як перша лінія лікування пацієнтів з місцево прогресуючою нерезектабельною або метастатичною HER2-позитивною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеального з’єднання (gastroesophageal junction, GEJ).

Езофагеальний рак

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною карциномою стравоходу або гастроезофагеального з’єднання (GEJ) (центр пухлини розташований на 1–5 см вище GEJ), що не піддається хірургічній резекції або остаточному хіміопроменевому лікуванню:

• у комбінації з хіміотерапією на основі платини або фторпіримідину або

• як монотерапія після однієї або декількох попередніх ліній системної терапії для пацієнтів з пухлинами плоскоклітинної гістології, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом.

Рак шийки матки

Препарат Кітруда^® в поєднанні з хіміотерапією, з бевацизумабом або без нього, показаний для лікування пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, у яких пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки у разі прогресування цього захворювання під час або після хіміотерапії, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Гепатоцелюлярна карцинома

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібом.

Карцинома клітин Меркеля

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з рецидивуючою місцево поширеною або метастатичною карциномою клітин Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Нирково-клітинний рак

Препарат Кітруда^® у комбінації з акситинібом показаний як препарат першої лінії для лікування дорослих з прогресуючим нирково-клітинним раком (renall cell carcinoma, RCC).

Препарат Кітруда^® показаний для ад’ювантної терапії пацієнтів з RCC із помірно високим або високим ризиком рецидиву після нефректомії або після нефректомії та резекції метастатичних уражень (критерії відбору див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Карцинома ендометрію

Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів із прогресуючою карциномою ендометрію, яка є MSI-H або dMMR, що підтверджено валідованим тестом, у яких спостерігається прогресування захворювання після попередньої системної терапії в будь-яких умовах і які не підлягають хірургічному лікуванню або опроміненню.

Рак з високим мутаційним навантаженням пухлини

Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих та дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами з високим мутаційним навантаженням (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутацій на 1 мегабазу (мут/Мб)], що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у яких прогресування спостерігалося після попереднього лікування і для яких відсутні задовільні альтернативні варіанти лікування.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям з раком центральної нервової системи TMB-H не встановлено.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою або метастатичною плоскоклітинною карциномою шкіри (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) або місцево прогресуючою cSCC, яка не піддається хірургічному чи променевому лікуванню.

Тричі негативний рак грудної залози

Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з тричі негативним раком грудної залози (triple-negative breast cancer, TNBC) ранніх стадій високого ризику в поєднанні з хіміотерапією в якості неоад’ювантної терапії та з подальшим застосуванням в якості ад’ювантної монотерапії після хірургічного втручання.

Препарат Кітруда^® у поєднанні з хіміотерапією показаний для лікування пацієнтів з місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним TNBC, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Класична лімфома Ходжкіна у дорослих та первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома у дорослих: додаткова схема дозування 400 мг кожні 6 тижнів

Препарат Кітруда^® показаний для застосування в додатковій рекомендованій дозі 400 мг кожні 6 тижнів при класичній лімфомі Ходжкіна та первинній медіастинальній В-крупноклітинній лімфомі у дорослих (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози»). Це показання затверджено за процедурою прискореного схвалення на підставі фармакокінетичних даних, співвідношення експозиції/ефективності та співвідношення експозиції/безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Подальше схвалення цього дозування може залежати від перевірки та опису клінічної користі в підтверджувальних дослідженнях.

Протипоказання.

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу шляхом катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Кортикостероїди також можуть бути використані як премедикація, коли препарат Кітруда^® застосовують у комбінації з хіміотерапією, для профілактики блювання та/або для полегшення побічних реакцій, пов’язаних з хіміотерапією.

Особливості застосування.

Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції

Кітруда^® – це моноклональне антитіло, яке належить до класу препаратів, які зв’язуються або із запрограмованим рецептором смерті 1 (PD-1), або з PD-лігандом 1 (PD-L1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, тим самим усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність і викликаючи імуноопосередковані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, перелічені в розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканинах і вражати більше ніж одну системи організму одночасно. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникнути в будь-який час після початку лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Хоча імуноопосередковані побічні реакції зазвичай проявляються під час лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, імуноопосередковані побічні реакції також можуть проявлятися після припинення прийому антитіл, що блокують PD-1/PD-L1.

Раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій є важливими для забезпечення безпечного використання антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів щодо симптомів та ознак, які можуть бути клінічними проявами основних імуноопосередкованих побічних реакцій. Слід оцінити ферменти печінки, креатинін та функцію щитовидної залози на початку та періодично під час лікування. У пацієнтів із TNBC, які отримували препарат Кітруда^® як неоад’ювантну терапію, слід контролювати рівень кортизолу в крові на початку лікування, до хірургічного втручання та за клінічними показаннями.

У разі підозри на імуноопосередковані побічні реакції потрібно провести відповідне обстеження, щоб виключити альтернативну етіологію, зокрема інфекцію. Слід негайно забезпечити медичний нагляд, включно з консультацією спеціалістів, якщо це необхідно.

Призупиняють або остаточно припиняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо потрібне переривання або припинення застосування препарату Кітруда^®, призначають системну терапію кортикостероїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалент) до поліпшення побічних реакцій до 1 ступеня або нижче. Після поліпшення до 1 ступеня або нижче розпочинають зниження рівня кортикостероїдів, яке продовжують протягом щонайменше 1 місяця. Слід розглянути можливість застосування інших системних імунодепресантів пацієнтам, у яких імуноопосередковані побічні реакції не контролюються кортикостероїдами.

Рекомендації щодо контролю токсичності побічних реакцій, які не обов’язково потребують системних стероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції), обговорюються нижче.

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту. Захворюваність на пневмоніт вища у пацієнтів, які раніше отримували опромінення грудної клітки. Імуноопосередкований пневмоніт спостерігався у 3,4 % (94/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи летальні (0,1 %), 4 ступеня (0,3 %), 3 ступеня (0,9 %) і 2 ступеня (1,3 %) побічні реакції. Системні кортикостероїди були необхідні 67 % (63/94) пацієнтам з пневмонітом. Пневмоніт призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^® у 1,3 % (36) пацієнтів і призупинення прийому препарату Кітруда^® у 0,9 % (26) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда^® після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив пневмоніту. Пневмоніт вилікувано у 59 % з 94 пацієнтів.

У клінічних дослідженнях за участю 389 дорослих пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, пневмоніт виник у 31 (8 %) пацієнта, включаючи пневмоніт 3–4 ступеня у 2,3 % пацієнтів. Пацієнти отримували високі дози кортикостероїдів в середньому протягом 10 днів (діапазон: від 2 днів до 53 місяців). Частота пневмоніту була подібною у пацієнтів з попереднім опроміненням грудної клітки та без нього. Пневмоніт призвів до припинення прийому препарату Кітруда^® у 21 (5,4 %) пацієнта. З пацієнтів, у яких розвинувся пневмоніт, 42 % перервали лікування препаратом Кітруда^®, 68 % припинили лікування Кітруда^®, а 77 % були вилікувані.

Імуноопосередкований коліт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту, який може супроводжуватися діареєю. Повідомлялося про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/реактивацію у пацієнтів із імуноопосередкованим колітом, резистентним до кортикостероїдів. У разі кортикостероїдного рефрактерного коліту слід розглянути можливість повторного інфекційного дослідження, щоб виключити альтернативну етіологію. Імуноопосередкований коліт спостерігався у 1,7 % (48/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (Кітруда^® у 0,5 % (15) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітруда^® у 0,5 % (13) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда^® після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив коліту. Коліт вилікувано у 85 % із 48 пацієнтів.

Гепатотоксичність та імуноопосередкований гепатит

Кітруда^® як монотерапія

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Імуноопосередкований гепатит спостерігався у 0,7 % (19/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (® у 0,2 % (6) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітруда^® у 0,3 % (9) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування препарату Кітруда^®, відновили лікування цим препаратом після полегшення симптомів; з них у жодного не було рецидиву гепатиту. Гепатит вилікувано у 79 % з 19 пацієнтів.

Кітруда^® з акситинібом

Застосування препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом може спричинити печінкову токсичність з більш високою, ніж очікувалося, частотою підвищення рівнів АЛТ та АСТ ступеня 3 та 4 порівняно із застосуванням препарату Кітруда^® як монотерапії. Слід контролювати рівень ферментів печінки перед початком і періодично протягом всього періоду лікування. Необхідний більш частий моніторинг рівня печінкових ферментів порівняно з таким при монотерапії зазначеними препаратами. У разі підвищення ферментів печінки слід припинити застосування препарату Кітруда^® і акситинібу і розглянути питання щодо призначення кортикостероїдів, якщо це необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При застосуванні препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (20 %) і АСТ (13 %) 3 та 4 ступенів. П’ятдесят дев’ять відсотків пацієнтів із підвищеним рівнем АЛТ отримували системні кортикостероїди. У 94 % пацієнтів з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (2–4 ступеня, n=116) цей показник знизився до ступеня 0–1. Із 92 пацієнтів, яким повторно було застосовано препарат Кітруда^® (n = 3) або акситиніб (n = 34) як монотерапію чи комбінацію цих препаратів (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3 рази ВМН спостерігався у 1 пацієнта, який отримував препарат Кітруда^®, у 16 пацієнтів, які отримали акситиніб, і 24 пацієнтів, які отримали як препарат Кітруда^®, так і акситиніб. Усі пацієнти з рецидивом АЛТ ≥ 3 ВМН згодом одужали.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Наднирковозалозна недостатність

Кітруда^® може викликати первинну або вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз 2 ступеня або вище необхідно розпочати симптоматичне лікування, включаючи замісну гормональну терапію за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Наднирковозалозна недостатність спостерігалася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (Кітруда^® у Кітруда^® у 0,3 % (8) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів.

Гіпофізит

Кітруда^® може викликати імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися гострими симптомами, пов’язаними з системним ефектом, такими як головний біль, світлобоязнь або дефекти поля зору. Гіпофізит може викликати гіпопітуїтаризм. Розпочати замісну гормональну терапію за показаннями. Припиняють або остаточно відміняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіпофізит спостерігався у 0,6 % (17/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (Кітруда^® у 0,1 % (4) пацієнтів і припинення застосування препарату Кітруда^® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів.

Порушення функції щитовидної залози

Кітруда^® може викликати імуноопосередковані порушення щитовидної залози. Тиреоїдит може протікати з ендокринопатією або без неї. Гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. Необхідно розпочати гормональну терапію при гіпотиреозі або розпочати медичне лікування гіпертиреозу за клінічними показаннями. Припиняють або остаточно відміняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тиреоїдит спостерігався у 0,6 % (16/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи випадки 2 ступеня (0,3 %). Жоден пацієнт не припинив застосування препарату Кітруда^® через тиреоїдит. Застосування препарату Кітруда^® було призупинено у % (1) пацієнтів.

Гіпертиреоз спостерігався у 3,4 % (96/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, у тому числі 3 ступеня (0,1 %) і 2 ступеня (0,8 %). Гіпертиреоз призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^® у Кітруда^® у 0,3 % (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів.

Гіпотиреоз спостерігався у 8 % (237/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи випадки ступеня 3 (0,1 %) і ступеня 2 (6,2 %). Гіпотиреоз призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^® у Кітруда^® у 0,5 % (14) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом потребували тривалої замісної гормональної терапії щитовидної залози.

Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 1185 пацієнтів з HNSCC, що виникали у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію або в комбінації з платиною та ФУ, включаючи гіпотиреоз 3 ступеня (0,3 %). Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 389 пацієнтів із cHL (17 %), які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, включаючи гіпотиреоз 1 ступеня (6,2 %) та 2 ступеня (10,8 %).

Цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабетичним кетоацидозом

Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. Розпочинають лікування інсуліном за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Цукровий діабет 1 типу спостерігався у 0,2 % (6/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Цукровий діабет 1 типу призвів до остаточного припинення у ® у Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів. Усі пацієнти з цукровим діабетом 1 типу потребували тривалої інсулінотерапії.

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок

Кітруда^® може викликати імуноопосередкований нефрит. Імуноопосередкований нефрит спостерігався у 0,3 % (9/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (® у 0,1 % (3) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда^® у 0,1 % (3) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів; з них у жодного не було рецидиву нефриту. Нефрит вилікувано у 56 % з 9 пацієнтів.

Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції

Кітруда^® може викликати імуноопосередкований висип або дерматит. Ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, DRESS (медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами) та токсичний епідермальний некроліз (TEN), виникав при застосуванні антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Місцеві пом’якшувальні засоби та/або місцеві кортикостероїди можуть бути достатніми для лікування легкого та помірного неексфоліативного висипу. Припиняють або відміняють застосування препарату Кітруда^® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції спостерігалися у 1,4 % (38/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи побічні реакції 3 ступеня (1 %) і 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необхідні 40 % (15/38) пацієнтів з імуноопосередкованими дерматологічними побічними реакціями. Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції призвели до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^® у 0,1 % (2) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда^® у 0,6 % (16) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда^®, відновили його після полегшення симптомів; з них 6 % мали рецидив імуноопосередкованих дерматологічних побічних реакцій. Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції зникли у 79 % з 38 пацієнтів.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Нижче наведено клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції, що спостерігалися з частотою ®, або про які повідомлялося при застосуванні інших антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Повідомлялося, що деякі із цих побічних реакцій були тяжкими або летальними.

Серцева/судинна система: міокардит, перикардит, васкуліт.

Нервова система: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, міастенічний синдром/міастенія гравіс (включаючи загострення), синдром Гієна – Барре, парез нерва, аутоімунна нейропатія.

Органи зору: можуть виникнути увеїти, ірити та інші запальні токсичні ураження очей. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванням сітківки. Можуть спостерігатися різні ступені порушення зору, включаючи сліпоту. Якщо увеїт виникає в поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, слід розглянути синдром, подібний до синдрому Фогта – Коянагі – Харади, оскільки це може вимагати лікування системними стероїдами для зниження ризику постійної втрати зору.

Шлунково-кишковий тракт: панкреатит, включаючи підвищення рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт, екзокринна панкреатична недостатність.

Гепатобіліарна система: склерозуючий холангіт.

Кістково-м’язова система та сполучна тканина: міозит/поліміозит, рабдоміоліз (і пов’язані з ним наслідки, включаючи ниркову недостатність), артрит (1,5 %), ревматична поліміалгія.

Ендокринна система: гіпопаратиреоз.

Гематологічні/імунні порушення: гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної відповіді, гістіоцитарно-некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органа, відторгнення іншого трансплантата (включаючи трансплантат рогівки).

Ускладнення алогенної ТГСК

Летальні та інші серйозні ускладнення можуть виникнути у пацієнтів, яким проведена алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Ускладнення, пов’язані з трансплантацією, включають гіпергостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, печінкову венооклюзійну хворобу (ПВХ) після кондиціонування зниженої інтенсивності та фебрильний синдром, що потребує застосування стероїдів (без встановленої інфекційної причини). Ці ускладнення можуть виникнути, незважаючи на терапію між проведенням блокади PD-1/PD-L1 і алогенної ТГСК.

Слід уважно спостерігати за пацієнтами щодо наявності ускладнень, пов’язаних з трансплантацією, та негайно втручатися. Необхідно розглянути переваги та ризики лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, до або після алогенної ТГСК.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 0,2 % із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, таких як озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемія, висип, гіпотензія, гіпоксемія і лихоманка. Потрібно припинити або уповільнити швидкість інфузії у разі легких (1 ступінь) або помірних (2 ступінь) реакцій, пов’язаних з інфузією. У разі розвитку тяжких (3 ступінь) чи загрозливих для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, інфузію слід припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищена смертність у пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруда^® додається до талідомідного аналога та дексаметазону

У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою додавання препарату Кітруда^® до аналога талідоміду плюс дексаметазон, для яких застосування PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл не показано, призвело до підвищення смертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою шляхом застосування антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1, у поєднанні з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується за межами контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделі на тваринах був встановлений зв’язок між сигнальними шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженням вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода.

Необхідно проконсультувати жінку щодо потенційного ризику для плода. Слід проконсультувати жінку репродуктивного віку щодо використання високоефективних засобів контрацепції у період лікування препаратом Кітруда^® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Резюме ризиків

З огляду на механізм дії препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Немає доступних даних для людини щодо ризику ембріофетальної токсичності. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Відомо, що імуноглобулін людини IgG4 (імуноглобуліни) проникають через плаценту; тому можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Необхідно консультувати вагітних жінок щодо потенційного ризику для плода.

У загальній популяції США оцінений вихідний ризик розвитку серйозних вроджених вад і невиношування вагітності при клінічно підтвердженій вагітності становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

Дані

Дані досліджень на тваринах

Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводили з препаратом Кітруда^® для оцінки його впливу на розмноження клітин та розвиток плода. Оцінка впливу шляху PD-1 на репродуктивну функцію на основі опублікованих даних показала, що центральною функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. На моделі вагітності у мишей було показано блокаду сигнального шляху PD-L1, що порушує толерантність до плода і призводить до збільшення випадків втрати плода; отже, потенційні ризики застосування препарату Кітруда^® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомлялося в публікаціях, не спостерігалося вад розвитку, пов’язаних з блокадою сигнального шляху PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані розлади відбувалися у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм дії вплив пембролізумабу на плід може збільшити ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або зміни нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає даних щодо наявності пембролізумабу в грудному молоці ні в тварин, ні у людини, як і інформації щодо його впливу на дитину, яку годують груддю, та на продукування молока. IgG матері, як відомо, наявний у грудному молоці. Наслідки місцевого впливу на шлунково-кишковий тракт та обмеженого системного впливу препарату Кітруда^® на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. У зв’язку з можливістю виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам рекомендується не годувати груддю під час лікування препаратом Кітруда^® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Репродуктивний потенціал жінок та чоловіків

Тест на вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід зробити тест на вагітність перед початком лікування препаратом Кітруда^® (див. підрозділ «Вагітність»).

Контрацепція

Кітруда^® може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Вагітність»). Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Кітруда^® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пембролізумаб може мінімально впливати на здатність керувати транспортним засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізумабу повідомлялося про втому.

Спосіб застосування та дози.

Тільки кваліфіковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Відбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSCC, уротеліальної карциноми, езофагеального раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректального раку, раку з TMB-H або TNBC.

Відбір пацієнтів для монотерапії

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії базується на наявності позитивної PD-L1 експресії в:

• III стадії NSCLC, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії;

• метастатичному NSCLC;

• першої лінії терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC;

• метастатичній уротеліальній карциномі;

• раніше лікованому рецидивуючому місцево прогресуючому або метастатичному езофагеальному раку;

• рецидивному або метастатичному раку шийки матки з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії при високій мікросателітній нестабільності (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується на статусі MSI-H/dMMR у зразках пухлини.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії при TMB-H базується на статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попередньої хіміотерапії на результати тестів щодо мутаційного навантаження для TMB-H, MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності не встановлений, тому рекомендується тестувати ці маркери в зразках первинної пухлини до початку хіміотерапії темозоломідом у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності.

Для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з RCC категорія помірно високого ризику включала: pT2 з 4 ступенем або саркоматоїдними ознаками; pT3, будь-який ступінь без ураження вузлів (N0) або віддалених метастазів (М0). До категорії високого ризику належать: pT4, будь-який ступінь N0 і M0; будь-який pT, будь-який ступінь з ураженням вузлів та М0. До категорії M1 без ознак захворювання були віднесені пацієнти з метастатичним захворюванням, які перенесли повну резекцію первинного та метастатичного ураження.

Відбір пацієнтів для комбінованої терапії

Для застосування препарату Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією, з бевацизумабом або без нього, відбирають пацієнтів на основі наявності позитивної експресії PD-L1 при персистуючому, рецидивуючому або метастатичному раку шийки матки.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® у поєднанні з хіміотерапією базується на наявності позитивної експресії PD-L1 при:

• місцево рецидивуючому нерезектабельному або метастатичному TNBC.

Рекомендовані дози

Таблиця 1. Рекомендовані дози

^* 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія

^† Зверніться до інструкцій для медичного застосування препаратів, які застосовуються в комбінації з препаратом Кітруда^®, щодо інформації про рекомендоване дозування у разі необхідності.

^‡ При застосуванні акситинібу в комбінації з препаратом Кітруда^® можна розглядати підвищення дози акситинібу вище початкової дози 5 мг з інтервалом у шість тижнів або довше.

^§ Пацієнти, у яких спостерігається прогресування захворювання або неприйнятна токсичність, пов’язані з препаратом Кітруда^® під час неоад’ювантної терапії в поєднанні з хіміотерапією, не повинні отримувати ад’ювантну монотерапію препаратом Кітруда^®.

Модифікація дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда^® не рекомендується. Загалом слід утримуватися від застосування препарату Кітруда^® при тяжких випадках (3 ступінь) імуноопосередкованих побічних реакцій. Повністю припинити застосування препарату Кітруда^® у разі імуноопосередкованих побічних реакцій, що загрожують життю (4-го ступеня), рецидивуючих тяжких (3-го ступеня) імуноопосередкованих реакцій, які потребують системного імуносупресивного лікування, або у разі неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону чи еквівалента на добу протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.

Зміни дозування препарату Кітруда^® у разі розвитку побічних реакцій, які потребують лікування, відмінного від цих загальних рекомендацій, зведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендовані зміни дози у разі виникнення побічних реакцій

^* Базується на загальних термінологічних критеріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0

^† Поновлення введення препарату пацієнтам з повною або частковою нормалізацією стану (ступінь від 0 до 1) після зниження рівня кортикостероїдів. Повністю припинити терапію, якщо протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів не відбулося повного або часткового зникнення явища або неможливості знизити дозу преднізону до 10 мг на добу або менше (або еквівалент) протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.

^‡ Якщо АСТ і АЛТ нижчі або дорівнюють ВМН на початковому рівні, припинити або повністю припинити застосування препарату Кітруда^® на основі рекомендацій щодо гепатиту без ураження печінки.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, DRESS – медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами, SJS – синдром Стівенса – Джонсона, TEN – токсичний епідермальний некроліз, ВМН – верхня межа норми

У таблиці 3 представлено зміни дозування, які відрізняються від описаних вище для препарату Кітруда^® або в поданій інформації щодо призначення препарату, який вводиться в комбінації.

Таблиця 3. Рекомендації щодо модифікації дозування у разі виникнення побічних реакцій, викликаних застосуванням комбінації з препаратом Кітруда^®

^* Розглянути терапію кортикостероїдами

^† Базується на загальних термінологічних критеріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Розглянути можливість повторного застосування одного препарату або послідовного повторного

застосування обох препаратів після одужання. У разі повторного лікування акситинібом слід зважити можливість зменшення дози відповідно до інформації про призначення акситинібу.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, ВМН – верхня межа норми

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих часток та зміни кольору. Розчин має бути від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору. Утилізуйте флакон, якщо спостерігаються видимі частинки.

• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда^® перед внутрішньовенним введенням.

• Наберіть необхідний об’єм (див. розділ «Спосіб застосування та дози») препарату Кітруда^® з флакона та помістіть в пакет/або флакон для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для ін’єкцій або 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкцій. Змішайте розведений розчин обережним обертанням пакета (або флакона). Не струшуйте. Кінцева концентрація розведеного розчину має становити від 1 мг/мл до 10 мг/мл.

• Знищити будь-яку невикористану частину препарату, що залишилася у флаконі.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Зберігання розведеного розчину

Препарат не містить консерванту.

Зберігати розведений розчин препарату Кітруда^® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурі не більше 6 годин з моменту розведення. Цей час включає зберігання розведеного розчину при кімнатній температурі та тривалість інфузії.

• У холодильнику при температурі від 2 до 8 °C не більше 96 годин з моменту розведення.

Якщо розчин охолоджений, довести його до кімнатної температури до введення. Не струшувати.

Знищити після 6 годин зберігання при кімнатній температурі або після охолодження протягом 96 годин. Не заморожувати.

Спосіб застосування

• Вводити розведений розчин внутрішньовенно протягом 30 хвилин, використовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенний, з низьким рівнем зв’язування білків, прохідний або розширюваний фільтр від 0,2 до 5 мікрон.

• Не вводити одночасно через одну й ту ж інфузійну систему інші лікарські засоби.

Пацієнти літнього віку.

З 3781 пацієнта з меланомою, NSCLC, HNSCC або уротеліальною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® в клінічних дослідженнях, 48 % були віком 65 років і старше та 17 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей в безпеці або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 389 дорослих пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда^® в клінічних дослідженнях, 46 (12 %) були віком 65 років і старше. У пацієнтів віком 65 років і старше частота серйозних побічних реакцій була вищою (50 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (24 %). Клінічні дослідження препарату Кітруда^® при cHL не включали достатню кількість пацієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, чи відрізняється ефективність препарату від такої у молодих пацієнтів.

З 506 дорослих пацієнтів з NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА після повної резекції та платиновмісної хіміотерапії, які отримували лікування препаратом Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-091, 242 (48 %) були віком 65 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей за показниками безпеки або ефективності лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 596 дорослих пацієнтів з ТNBC, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином у дослідженні KEYNOTE-355, 137 (23 %) були віком 65 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей в безпеці або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Кітруда^® як монотерапії встановлено для дітей з меланомою, cHL, PMBCL, MCC, пухлиною з MSI-H та раком з TMB-H. Застосування препарату Кітруда^® дітям за цими показаннями підтверджено доказами належного рівня і добре контрольованих досліджень застосування препарату Кітруда^® дорослим з додатковими даними фармакокінетики та безпеки у дітей (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У дослідженні KEYNOTE-051 161 дитина (62 дитини віком від 6 місяців до 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 років) із розповсюдженою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивними солідними пухлинами отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24 місяців). Побічні реакції, що спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних шляхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали лейкопенію (30 %), нейтропенію (26 %) та анемію 3 ступеня (17 %).

Безпека та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям при інших зареєстрованих показаннях не були встановлені (див. розділ «Показання»).

Передозування.

Немає інформації про передозування пембролізумабу.

У разі передозування слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення ознак або симптомів побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях не можна прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату.

Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда^®, який застосовували як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженні з однією групою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – з NSCLC.

Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів у певних підрозділах розділу «Особливості застосування» описуються побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Кітруда^® як монотерапії у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) та у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) та одному рандомізованому, відкритому, з активним контролем клінічному дослідженні (KEYNOTE-204) за участю 389 пацієнтів з cHL; у рандомізованому, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC; у комбінації з акситинібом у рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-426) за участю 429 пацієнтів з RCC та під час постмаркетингового застосування.

В усіх дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. 41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше.

Меланома

Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і які отримували не більш ніж одного курсу попередньої системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n = 278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n = 277) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (n = 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні відповідно протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворювання M1c; 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %).

У дослідженні KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n = 555) обох груп застосування препарату Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %).

У таблицях 4 та 5 узагальнено окремі побічні реакції та відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006 .

Таблиця 4. Окремі^* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, ексфоліативний висип

^§ Включає гіпопігментацію шкіри

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

Таблиця 5. Окремі^* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 520 до 546 пацієнтів) і іпілімумаб (діапазон: від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n = 429 та іпілімумаб n = 183; гіперхолестеринемія: Кітруда^® n = 484 та іпілімумаб n = 205.

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: посилення гіпоальбумінемії (27 % усіх ступенів; 2,4 % ступенів 3–4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступенів 3–4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступенів 3–4).

Меланома із рефрактерністю до іпілімумабу

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітором BRAF оцінювали у дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда^®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n = 178) або 10 мг/кг (n = 179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n = 171), що включала дакарбазин (26 %), темозоломід (25 %), паклітаксел і карбоплатин (25 %), паклітаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосуванням іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичність 3 ступеня, що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі або активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідали вимогам включення у дослідження.

Середня тривалість дії препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг отримували 36 % пацієнтів протягом ≥ 6 місяців і 4 % отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 15 до 89); 61 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 41 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 83 % – зі стадією захворювання M1c; приблизно 73 % пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресування захворювання або метастазів (100 % отримували іпілімумаб і 25 % – інгібітор BRAF) і 15 % мали в анамнезі метастази у головний мозок.

У дослідженні KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n = 357) обох груп застосування препарату Кітруда^®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізований набряк (1 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були диспное (1 %), діарея (1 %) і макулопапульозний висип (1 %).

У таблиці 6 та 7 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002.

Таблиця 6. Окремі^* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-002

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою застосування хіміотерапії

^† Хіміотерапія: дакарбазин, темозоломід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

^§ Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферична нейропатія (1,7 %).

Таблиця 7. Окремі^* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 320 до 325 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n = 247 та хіміотерапія n = 116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда^® n = 263 та хіміотерапія n = 123.

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: анемія (44 % усіх ступенів; 10 % ступенів 3–4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4).

Ад’ювантна терапія меланоми стадій IIB або IIC після резекції

У 969 пацієнтів із меланомою стадій IIB або IIC, включених до дослідження KEYNOTE-716, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 9,9 місяця (діапазон: від 0 до 15,4 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, яке вимагало пригнічення імунітету, чи меланомою слизової оболонки або ока не включалися. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з меланомою стадій IIB або IIC, були подібними до тих, що виникали у 1011 пацієнтів із меланомою стадії III з дослідження KEYNOTE-054 або у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Ад’ювантна терапія меланоми стадії III після резекції

Безпеку застосування препарату Кітруда^® як монотерапії досліджували в рандомізованому (1:1) подвійно сліпому дослідженні KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичних вузлів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда^® шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні (n = 509) або плацебо (n = 502) протягом одного року. Пацієнтів з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії або мукозальної, або при меланомі ока, не включали у дослідження. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом 6 місяців або довше.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 54 роки (діапазон: від 19 до 88); 25 % – віком 65 років і старше; 62 % – чоловіки; 94 % – ECOG PS 0 та 6 % – ECOG PS 1. Шістнадцять відсотків мали стадію IIIA, 46 % – стадію IIIB, 18 % – стадію IIIC (позитивний результат у 1–3 лімфатичних вузлах), і 20 % – стадію IIIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатичних вузлах).

Два пацієнти, які отримували препарат Кітруда^®, померли від інших причин, ніж прогресування захворювання; причинами смерті були реакція на застосування препарату з еозинофілією і системними симптомами та аутоімунним міозитом з дихальною недостатністю. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 25 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®; найчастішими (≥ 1 %) були: пневмоніт (1,4 %), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 19 % пацієнтів; найчастішими реакціями (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артралгія (1,4 %), підвищення АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

У таблиці 8 і 9 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054.

Таблиця 8. Окремі^* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Таблиця 9. Окремі^* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-054

^* Відхилення лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 503 до 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 до 498 пацієнтів).

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Перша лінія лікування метастатичного неплоскоклітинного NSCLC у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини

Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, або цисплатин), вивчали у дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним NSCLC, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – препарат Кітруда^® та пеметрексед (n = 405) або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексед (n = 202). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом, що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда^® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатин отримували 72 % пацієнтів.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 64 роки (діапазон: від 34 до 84); 49 % – віком 65 років і старше; 59 % – чоловіки; 94 % – представники європеоїдної раси і 3 % пацієнтів були азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда^® припинили через побічні реакції 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвели до призупинення застосування препарату Кітруда^®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або відхиленнями лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропенія (13 %), астенія/втома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищення концентрації креатиніну в крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропенія (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).

У таблицях 10 і 11 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-189.

Таблиця 10. Побічні реакції, які виникали у ³ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

^* Визначення ступеня тяжкості за критеріями NCI CTCAE, v4.03

^† Включає астенію та втому

^‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем та пустульозний висип

Таблиця 11. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) та плацебо/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного NSCLC за допомогою хіміотерапії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або паклітакселу, зв’язаного з білком

Безпеку препарату Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженні KEYNOTE-407, багатоцентровому, подвійно сліпому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому дослідженні за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® та хіміотерапію (n = 101) або плацебо та хіміотерапію (n = 102).

У дослідженні не дозволялося брати участь пацієнтам з аутоімунним захворюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічним станом, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтам, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 7 місяців (діапазон: від 1 дня до 12 місяців). У групі застосування препарату Кітруда^® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила ≥ 6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксел, а 64 пацієнти (32 %) отримували паклітаксел, зв’язаний з білком, у комбінації з карбоплатином.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 65 років (діапазон: від 40 до 83 років); 52 % – віком 65 років і старше; 78 % – чоловіки; 83 % – представники європеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.

Застосування препарату Кітруда^® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда^®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішими (≥ 2 %) реакціями були тромбоцитопенія (20 %), нейтропенія (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішими (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6 %), пневмонія (6 %) та інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігались у дослідженні KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у дослідженні KEYNOTE-189, за винятком того, що у дослідженні KEYNOTE-407 у групі застосування препарату Кітруда^® та хіміотерапії відмічалося більше випадків алопеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичної нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні з групою застосування плацебо та хіміотерапії.

Раніше нелікований NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали в дослідженні KEYNOTE-042. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1), з активним контролем дослідження за участю 1251 пацієнта з експресією PD-L1, раніше нелікованим NSCLC III стадії, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або радикальної хіміо- та променевої терапії, або з метастатичним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда^® кожні 3 тижні (n = 636) або хіміотерапію на вибір дослідника (n = 615), що складалася з пеметрекседу та карбоплатину з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n = 312) або паклітакселом і карбоплатином з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n = 303) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років лікування; пацієнтів, медичний стан яких вимагає імуносупресії або які отримали більше 30 Гр під час опромінення грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,3 місяця). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® 200 мг отримували цей препарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 25 до 90); 45 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 64 % – представники європеоїдної раси; 30 % – представники азіатської раси і 2 % – представники негроїдної раси. Дев’ятнадцять відсотків були іспанського або латиноамериканського походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13 % мали хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11 % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідження.

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмоніт (3,0 %), смерть через невідомі причини (1,6 %), пневмонія (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 33 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторними відхиленнями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %), пневмонія (3,0 %), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 %). Найбільш поширеними (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %), легенева емболія (2,4 %) та плевральний випіт (2,2 %).

У таблицях 12 і 13 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-042.

Таблиця 12. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає втому та астенію

^‡ Включає висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип та пустульозний висип

Таблиця 13. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-042

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 598 до 610 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 588 до 597 пацієнтів); підвищене значення МНВ протромбіну: Кітруда^® n = 203 та хіміотерапія n = 173.

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Пацієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-010 (мультицентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з відкритим контролем) за участю пацієнтів із прогресуючим NSCLC, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n = 339) або 10 мг/кг (n = 343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n = 309) у дозі 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні.

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протягом останніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 20 до 88 років); 42 % – віком 65 років і старше; 61 % – чоловіки; 72 % – представники європеоїдної раси; 21 % – монголоїдної раси; 8 % – з локально прогресуючим захворюванням; 91 % – із метастазами і 15 % – із метастазами у головний мозок в анамнезі.

У дослідженні KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n = 682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,8 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 23 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферментів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %).

У таблицях 14 і 15 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010.

Таблиця 14. Окремі^* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-010

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).

Таблиця 15. Окремі^* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з NSCLC при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010

^* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу.

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 631 до 638 пацієнтів) і доцетаксел (діапазон: від 274 до 277 пацієнтів).

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: гіперглікемія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3–4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступенів 3–4), гіпертригліцеридемія (36 % усіх ступенів; 1,8 % ступенів 3–4), лімфопенія (35 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4), гіпоальбумінемія (34 % усіх ступенів; 1,6 % ступенів 3–4) і гіперхолестеринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3–4).

Ад’ювантне лікування при резектабельному NSCLC

Безпека застосування препарату Кітруда^® як монотерапії вивчалася в ході дослідження KEYNOTE-091. Це багатоцентрове, рандомізоване (1:1), потрійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів, яким виконана повна резекція NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА; ад’ювантна хіміотерапія до 4 циклів була опціональною. Загалом 1161 пацієнт отримував препарат Кітруда^® 200 мг (n = 580) або плацебо (n = 581) кожні 3 тижні. Пацієнтів не включали у дослідження, якщо вони мали активне аутоімунне захворювання, постійно приймали імунодепресанти або мали в анамнезі інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 11,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 18,9 місяця). Шістдесят вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® приймали Кітруда^® протягом ≥ 6 місяців.

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні KEYNOTE-091, були загалом подібними до тих, що виникали в інших пацієнтів з NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, за винятком гіпотиреозу (21 %), гіпертиреозу (11 %). Виникли дві летальні побічні реакції у вигляді міокардиту.

HNSCC

Перша лінія терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® як монотерапії і в комбінації з платиною (цисплатин або карбоплатин) і хіміотерапією фторурацилом вивчали в дослідженні KEYNOTE-048. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю пацієнтів з раніше нелікованим, рецидивуючим або метастатичним HNSCC. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, не включали у дослідження. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® по 200 мг 1 раз на 3 тижні як монотерапію (n = 300) або в комбінації з платиною і ФУ (n = 276) 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням препарату Кітруда^® порівняно з 287 пацієнтами, які отримували цетуксимаб щотижня в комбінації з платиною і ФУ 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням цетуксимабу.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяця) в групі застосування препарату Кітруда^® як монотерапії і 5,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяця) в групі комбінованої терапії. Сімнадцять відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда^® як монотерапії і 18 % пацієнтів в групі комбінованої терапії отримували цей препарат протягом ≥ 12 місяців. П’ятдесят сім відсотків пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією, почали лікування карбоплатином.

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 12 % пацієнтів в групі застосування препарату Кітруда^® як монотерапії. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були сепсис (1,7 %) та пневмонія (1,3 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 31 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були пневмонія (2,3 %), пневмоніт (2,3 %) і гіпонатріємія (2 %).

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 16 % пацієнтів в групі комбінованого лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда^®, були пневмонія (2,5 %), пневмоніт (1,8 %), септичний шок (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 45 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда^®, були нейтропенія (14 %), тромбоцитопенія (10 %), анемія (6 %), пневмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропенія (2,9 %).

У таблицях 16 і 17 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048.

Таблиця 16. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-048

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає діарею, коліт, геморагічну діарею, мікроскопічний коліт

^§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, висип, викликаний лікарським препаратом, еритему, мультиформну еритему, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит

^¶ Включає кашель, продуктивний кашель

^# Включає задишку, задишку при навантаженні

^Ϸ Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальну пневмонію, стафілококову пневмонію, аспіраційну пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомональну легеневу інфекцію

^β Включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, гіпестезію, дизестезію

^α Включає біль у спині, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгію

Таблиця 17. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-048

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/хіміотерапія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда^® (діапазон: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/хіміотерапія (діапазон: від 249 до 282 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний HNSCC

Для 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, які брали участь у KEYNOTE-012, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагали застосування імуносупресорів, не включали у KEYNOTE-012.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 60 років (діапазон: від 20 до 84); 35 % – віком 65 років і старше; 83 % – чоловіки; 77 % – представники європеоїдної раси; 15 % – монголоїдної раси; 5 % – афроамериканці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворювання.

Препарат Кітруда^® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими побічними реакціями, що виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний випіт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальнені результати безпеки наведено в об’єднаному аналізі. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з HNSCC, були, як правило, подібними до реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступенів 3–4) і появи гіпертиреозу або погіршення стану при гіпотиреозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Рецидивуюча або рефракторна cHL

KEYNOTE-204

Безпеку препарату Кітруда^® оцінювали у KEYNOTE-204. Дорослі з рецидивуючою або рефрактерною cHL отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні (n = 148) або брентуксимаб ведотин (BV) у дозі 1,8 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні (n = 152). Дослідження вимагало таких показників: АKН (абсолютна кількість нейтрофілів) ≥ 1000/мкл, кількість тромбоцитів ≥ 75000/мкл, печінкові трансамінази у ≤ 2,5 раза вищі верхньої межі норми (ВМН), білірубін у ≤ 1,5 раза вищий ВМН та загальний стан за ECOG 0 або 1. З дослідження були виключені пацієнти з активним неінфекційним пневмонітом, попереднім пневмонітом, що потребує терапії стероїдами, активним аутоімунним захворюванням, медичним станом, що вимагає імуносупресії, або алогенною ТГСК протягом останніх 5 років. Медіана тривалості терапії препаратом Кітруда^® становила 10 місяців (діапазон: від 1 дня до 2,2 року), причому 68 % пацієнтів отримували принаймні 6 місяців терапії та 48 % – принаймні 1 рік терапії.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів включали пневмоніт, пневмонію, пірексію, міокардит, гостре ураження нирок, фебрильну нейтропенію та сепсис. Троє пацієнтів (2 %) померли з інших причин, окрім прогресування захворювання: двоє – від ускладнень після алогенної ТГСК та один – з невідомої причини.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда^® було остаточно припинено 14 % пацієнтів; 7 % пацієнтів припинили лікування через пневмоніт. Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда^® було перервано 30 % пацієнтів. Побічні реакції, які вимагали переривання застосування, у ≥ 3 % пацієнтів включали інфекцією верхніх дихальних шляхів, пневмоніт, підвищення рівня трансаміназ та пневмонію.

Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами.

У таблиці 18 узагальнено побічні реакції у KEYNOTE-204.

Таблиця 18. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-204

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Побічні реакції у групі BV були лише 3 ступеня

^‡ Включає гострий синусит, назофарингіт, фарингіт, фаринготонзиліт, риніт, синусит, бактеріальний синусит, тонзиліт, інфекцію верхніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів

^§ Включає артралгію, біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий дискомфорт, скелетно-м’язовий біль у грудях, скелетно-м’язовий біль, міалгію, біль у шиї, біль у грудях некардіального походження, біль у кінцівках

^¶ Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^# Включає дискомфорт у животі, біль у животі, біль у верхній та у нижній ділянці живота

^Þ Включає втому, астенію

^β Включає вугровий дерматит, атопічний дерматит, алергічний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, псоріазоформний дерматит, екзему, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, токсичний шкірний висип

^à Включає кашель, продуктивний кашель

^è Включає пневмоніт, інтерстиціальне захворювання легень

^ð Включає задишку, задишку під навантаженням, хрипи

^ø Включає дизестезію, гіпестезію, периферичну нейропатію, парестезію, периферичну рухову нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, полінейропатію

^ý Включає головний біль, мігрень, головний біль напруги

Клінічно значущі побічні реакції у ®, включали герпетичну інфекцію (9 %), пневмонію (8 %), орофарингеальний біль (8 %), гіпертиреоз (5 %), гіперчутливість (4,1 %), реакції під час інфузії (3,4 %), сплутаність свідомості (2,7 %) та такі побічні реакції, як увеїт, міокардит, тиреоїдит, фебрильна нейтропенія, сепсис та погіршення клінічних проявів пухлини (кожна з яких становить 1,4 %).

У таблиці 19 узагальнено відхилення лабораторних показників у KEYNOTE-204.

Таблиця 19. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з сHL у KEYNOTE-204

^* Частота кожного тесту базується на кількості пацієнтів, у яких були доступні як вихідні, так і принаймні одне лабораторне вимірювання в дослідженні Кітруда^® (діапазон: від 143 до 148 пацієнтів) та BV (діапазон: від 146 до 152 пацієнтів); гіпомагніємія: Кітруда^® n = 53 та BV n = 50.

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

У дослідженні KEYNOTE-087 медіана тривалості терапії препаратом Кітруда^®, яку отримували загалом 210 пацієнтів, становила 8,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Серйозні побічні реакції спостерігалися у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Серйозні побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 1 % пацієнтів, включали пневмонію, пневмоніт, пірексію, задишку, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та оперізуючий герпес. Двоє пацієнтів померли з інших причин, окрім прогресування захворювання; один – внаслідок РТПХ після подальшої алогенної ТГСК, а другий – від септичного шоку.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда^® було остаточно припинено у 5 % пацієнтів, а перервано застосування через побічну реакцію – у 26 %. П’ятнадцять відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами. У таблицях 20 та 21 узагальнено відповідно побічні реакції та відхилення лабораторних показників у KEYNOTE-087.

Таблиця 20. Побічні реакції (≥ 10 %), що виникали у пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-087

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає кашель, продуктивний кашель

^§ Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^¶ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^Þ Включає висип, макулопапульозний висип, медикаментозний висип, екзему, екзему астеатозну, дерматит, акнеформний дерматит, контактний дерматит, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит

^β Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію

Клінічно значущі побічні реакції у ® включали: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоз (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (кожна з яких становить 1 %), а також мієліт та міокардит (кожна з яких становить 0,5 %).

Таблиця 21. Окремі відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з cHL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 208 до 209 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення рівнів АЛТ або АСТ

Гіпербілірубінемія спостерігалась у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступенів 3–4).

PMBCL

У дослідженні KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів із PMBCL середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції, що спостерігались у 2 % пацієнтів, включали: аритмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативний перикардіальний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.

Через побічну реакцію було повністю припинено застосування лікарського засобу Кітруда^® 8 % пацієнтів і призупинено прийом – 15 %. Двадцять п’ять відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що потребувала системної терапії кортикостероїдами.

У таблицях 22 і 23 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® у KEYNOTE-170.

Таблиця 22. Побічні реакції (≥ 10 %), які виникали у пацієнтів з PMBCL, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-170

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях

^‡ Включає назофарингіт, фарингіт, ринорею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів

^§ Включає втому, астенію

^¶ Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель

^# Включає діарею, гастроентерит

^Þ Включає біль у животі, біль у верхній частині живота

^βВключає фібриляцію передсердь, синусову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію

Клінічно значущі побічні реакції у ® у KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоз і перикардит (кожна з яких становить 4 %), а також тиреоїдит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (кожна з яких становить 2 %).

Таблиця 23. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з PMBCL при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-170

^* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення концентрації АСТ або АЛТ

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з уротеліальною карциномою, яким не показаний цисплатин

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-052 з однією групою за участю 370 пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження.

Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розвивалась неприйнятна токсичність або прогресування захворювання (клінічно або радіографічно).

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця).

Препарат Кітруда^® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Вісімнадцять пацієнтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних з прогресуванням захворювання. У п’яти пацієнтів (1,4 %), які отримували лікування препаратом Кітруда^®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трьох пацієнтів (0,8 %) розвинулась пневмонія, що призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасового припинення лікування препаратом Кітруда^®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) реакціями були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, гостре захворювання нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 42 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивідних шляхів, гематурія, гостре захворювання нирок, пневмонія і уросепсис.

Імуноопосередковані побічні реакції, що вимагали застосування системних глюкокортикоїдів, спостерігалися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональні препарати з причини імуноопосередкованих побічних реакцій і 5 % пацієнтів потребували як мінімум однієї дози ≥ 40 мг стероїдного препарату (пероральний еквівалент преднізону).

У таблиці 24 узагальнено побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-052.

Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-052

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль

^§ Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації

^¶ Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковій ділянці, дискомфорт у животі, біль у верхній частині живота

^# Включає аутоімунний гепатит, гепатит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищення показників функціональних проб

^Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, еритему, висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, реакцію шкіри, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований висип

^β Включає периферичний набряк, периферичну припухлість

Уротеліальна карцинома, при якій раніше проводилося лікування

Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у дослідженні KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. Дослідження KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активним контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n = 255), що включала паклітаксел (n = 84), доцетаксел (n = 84) або вінфлунін (n = 87). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяців) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяців) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Препарат Кітруда^® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,9 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 20 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: інфекція сечовивідних шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія та пневмоніт.

У таблицях 25 і 26 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045.

Таблиця 25. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-045

^* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, або вінфлунін

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає астенію, втому, нездужання, млявість

^§ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^¶ Включає макулопапульозний висип, висип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритему, медикаментозний висип, екзему, астеатозну екзему, контактний дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз

^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^Þ Включає кашель, продуктивний кашель

^ß Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^à Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію

Таблиця 26. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (діапазон: від 240 до 248 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 238 до 244 пацієнтів); зниження рівня фосфатів: Кітруда^® n = 232 і хіміотерапія n = 222.

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Рак сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ

Безпека застосування препарату Кітруда^® вивчалась у багатоцентровому, відкритому, одногруповому дослідженні (KEYNOTE-057) за участю 148 пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, із них 96 пацієнтів з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку до прогресування захворювання або до 24 місяців без прогресування захворювання.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).

Застосування препарату Кітруда^® було припинено у 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою (> 1 %) побічною реакцією, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 22 % пацієнтів; найбільш частими (≥ 2 %) були діарея (4 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, були пневмонія (3 %), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева емболія (2 %), сепсис (2 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %).

У таблицях 27 та 28 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-057.

Таблиця 27. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає астенію, підвищену стомлюваність, нездужання

^‡ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

^§ Включає діарею, гастроентерит, коліт

^¶ Включає макулопапульозний висип, висип, еритематозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, еритему, екзему, астеатотичну екзему, ліхеноїдний кератоз, кропив’янку, дерматит

^# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль в шиї

^Þ Включає кашель, продуктивний кашель

Таблиця 28. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ та які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-057

^* Частота кожного тесту встановлена за кількістю пацієнтів, у яких було проведено вихідне лабораторне тестування і як мінімум одне тестування протягом дослідження: Кітруда^® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

У 153 пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідження KEYNOTE-177, які отримували препарат Кітруда^®, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Рак шлунка

Аналіз безпеки дослідження KEYNOTE-811 включав 217 пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунка, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, трастузумаб і CAPOX (n = 189) або FP (n = 28) кожні 3 тижні, порівняно з 216 пацієнтами, які отримували плацебо, трастузумаб і CAPOX (n = 187) або FP (n = 29) кожні 3 тижні.

Медіана тривалості експозиції препарату Кітруда^® становила 5,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,7 місяця). Характеристики досліджуваної популяції: медіана віку 63 роки (діапазон: від 19 до 84 років), 43 % пацієнтів були віком від 65 років; 81 % становили чоловіки; 58 % – представники європеоїдної раси, 35 % – азіати і 0,9 % – представники негроїдної раси; 44 % становили пацієнти із загальним станом за ECOG 0 і 56 % – з загальним станом за ECOG 1. Застосування препарату Кітруда^® і плацебо було припинено через побічні реакції у 6 % пацієнтів у кожній групі. Найпоширенішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призвели до переривання застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 58 % пацієнтів; найпоширенішими побічними реакціями або відхиленнями у лабораторних показниках, що призвели до переривання застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були нейтропенія (18 %), тромбоцитопенія (12 %), діарея (6 %), анемія (3,7 %), гіпокаліємія (3,7 %), втома/астенія (3,2  %), зниження апетиту (3,2 %), підвищення АСТ (2,8 %), підвищення білірубіну в крові (2,8 %), пневмонія (2,8 %), підвищення АЛТ (2,3 %) і блювання (2,3 %). У групі препарату Кітруда^® порівняно з плацебо спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті діареї (53 % проти 44 %) та нудоти (49 % проти 44 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда^®, порівняно з тими, хто отримував лише стандартні методи лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня. Спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті підвищення рівня АЛТ (34 % проти 29 %) та підвищення рівня креатиніну (20 % проти 10 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда^®, та тими, хто отримував стандартне лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня.

Езофагеальний рак

Терапія першої лінії для лікування місцево прогресуючого нерезектабельного або метастатичного раку стравоходу/ гастроезофагеального з’єднання

Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з цисплатином та хіміотерапією фторурацилом (ФУ) вивчали в дослідженні KEYNOTE-590. Це багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження першої лінії терапії пацієнтів з метастатичною або місцево прогресуючою карциномою стравоходу або гастроезофагеального з’єднання (центр пухлини розташований на 1–5 см вище гастроезофагеального з’єднання), які не були кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії. Загалом 740 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг (n = 370) або плацебо (n = 370) кожні 3 тижні протягом періоду до 35 циклів як у комбінації з цисплатином – до 6 циклів, так і з ФУ – до 35 циклів.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців) у групі комбінованого застосування препарату Кітруда^® та 5,1 місяця (діапазон: від 3 днів до 27 місяців) в групі хіміотерапії.

Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда^® (≥ 1 %), були пневмоніт (1,6 %), гостре ураження нирок (1,1 %) і пневмонія (1,1 %). Побічні реакції, що призводили до переривання застосування препарату Кітруда^®, виникали у 67 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були нейтропенія (19 %), втома/астенія (8 %), зниження кількості лейкоцитів (5 %), пневмонія (5 %), зниження апетиту (4,3 %), анемія (3,2 %), підвищення рівня креатиніну в крові (3,2 %), стоматит (3,2 %), нездужання (3,0 %), тромбоцитопенія (3 %), пневмоніт (2,7 %), діарея (2,4 %), дисфагія (2,2 %) та нудота (2,2 %).

У таблицях 29 і 30 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® в дослідженні KEYNOTE-590.

Таблиця 29. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-590

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Повідомлялось по одному випадку діареї з летальним наслідком в кожній групі.

^‡ Включає астенію, втому

Таблиця 30. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком стравоходу, які застосовували препарат Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-590

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторного аналізу і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^®/цисплатин/ФУ (діапазон: від 345 до 365 пацієнтів) та плацебо/цисплатин/ФУ (діапазон: від 330 до 358 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.03

Раніше лікований рецидивний місцево прогресуючий або метастатичний рак стравоходу

У 314 пацієнтів із езофагеальним раком, яких включали в KEYNOTE-181 і які отримували лікування препаратом Кітруда^®, середня тривалість експозиції Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із езофагеальним раком, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію.

Рак шийки матки

Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і карбоплатином, з бевацизумабом або без нього, вивчали в дослідженні KEYNOTE-826. Це багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження терапії першої лінії за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не отримували хіміотерапію, за винятком випадків її одночасного застосування як радіосенсибілізуючого засобу. Загалом 616 пацієнтів, незалежно від експресії PD-L1 пухлини, отримували препарат Кітруда^® 200 мг та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n = 307) кожні 3 тижні або плацебо та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n = 309) кожні 3 тижні. Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 9,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців). Побічні реакції з летальним наслідком виникли у 4,6 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією з бевацизумабом або без нього, включаючи 3 випадки кровотечі, 2 випадки сепсису, 2 випадки з невідомих причин та по 1 випадку гострого інфаркту міокарда, аутоімунного енцефаліту, зупинки серця, порушення мозкового кровообігу, перелому стегнової кістки з періопераційною легеневою емболією, перфорації кишківника та інфекції органів малого таза. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 50 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього. Серйозні побічні реакції у ≥ 3 % пацієнтів включали фебрильну нейтропенію (6,8 %), інфекцію сечовивідних шляхів (5,2 %), анемію (4,6 %), гостре ураження нирок (3,3 %) та сепсис (3,3 %). Застосування препарату Кітруда^® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припинення застосування препарату Кітруда^® (≥ 1 %), був коліт (1 %). Побічні реакції, що призводили до переривання застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 66 % пацієнтів; найчастішими побічними реакціями або змінами лабораторних показників, що призводять до переривання застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 %), були тромбоцитопенія (15 %), нейтропенія (14 %), анемія (11 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), втомлюваність/астенія (4,2 %), інфекція сечовивідних шляхів (3,6 %), підвищення АСТ (3,3 %), пірексія (3,3 %), діарея (2,6 %), гостре ураження нирок (2,6 %), підвищення креатиніну крові (2,6 %), коліт (2,3 %), зниження апетиту (2 %) та кашель (2 %). Для пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда^®, хіміотерапію та бевацизумаб (n = 196), найчастішими (≥ 20 %) побічними реакціями були периферична нейропатія (62 %), алопеція (58 %), анемія (55 %), втома/астенія (53 %), нудота (41 %), нейтропенія (41 %), діарея (39 %), гіпертензія (35 %), тромбоцитопенія (35 %), запор (31 %), артралгія (31 %), блювання (30 %), інфекція сечовивідних шляхів (27 %), висип (26 %), лейкопенія (24 %), гіпотиреоз (22 %) та зниження апетиту (21 %). У таблицях 31 і 32 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® в дослідженні KEYNOTE-826.

Таблиця 31. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-826

^* Хіміотерапія (паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і карбоплатин)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, парестезію

^§ Включає висип, макулопапульозний висип, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип

^¶ Включає втому, астенію

Таблиця 32. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда^® у дослідженні KEYNOTE-826

^* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторних аналізів і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® плюс хіміотерапія (діапазон: від 297 до 301 пацієнта) та плацебо плюс хіміотерапія (діапазон: від 299 до 302 пацієнтів).

^† Хіміотерапія (паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і карбоплатин)

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

У 98 пацієнтів з раком шийки матки, яких включали до когорти Е у дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда^® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникали у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими повідомленими серйозними побічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).

У таблицях 33 і 34 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-158.

Таблиця 33. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

^* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає астенію, втому, сонливість, нездужання

^‡ Включає біль у грудях, біль пухлини, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатичному вузлі, орофарингеальний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

^§ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

^¶ Включає артралгію, біль у спині, біль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках

^# Включає коліт, діарею, гастроентерит

^Þ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота

^ß Включає носову кровотечу, гематурію, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу

^à Включає бактеріальний пієлонефрит, гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріальну інфекцію сечовивідних шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис

^è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легенів, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз

^ð Включає дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип

Таблиця 34. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

^* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші відхилення лабораторних показників, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®, включали гіпофосфатемію (19 % усіх ступенів; 6 % ступенів 3-4), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальціємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитів (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіпоглікемію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4) і гіперкаліємію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4).

HCC

У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 року). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію, за винятком збільшення частоти асциту (8 %, 3–4 ступінь) і опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9 %). Відхиленнями лабораторних показників (3–4 ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірубінемія (10 %).

MCC

У 50 пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, зареєстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця).

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда^® як монотерапію. Відхилення лабораторних показників (3–4 ступеня тяжкості), що спостерігалися з більш високою частотою, включали підвищення AСT (11 %) і гіперглікемію (19 %).

RCC

Безпеку застосування препарату Кітруда^® в комбінації з акситинібом досліджували в KEYNOTE-426. Пацієнтів із захворюваннями, що потребують системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів чи з тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, синдрому Шегрена і гіпотиреозу, стабільного на гормональній замісній терапії, не включали в дослідження. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перорально двічі на день або сунітиніб 50 мг один раз на день протягом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість комбінованої терапії препаратом Кітруда^® та акситинібом становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 30 до 89); 40 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 80 % – європеоїдної раси і 80 % – з індексом Карновського (KPS) 90–100 і 20 % з KPS 70–80.

Побічні реакції зі смертельним результатом спостерігалися у 3,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та по 1 випадку серцевої недостатності, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плеврального випоту, пневмоніту і дихальної недостатності.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включали гепатотоксичність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацію (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побічні реакції на препарат Кітруда^® або акситиніб лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів, які отримували тільки препарат Кітруда^®, 13 % пацієнтів, які отримували тільки акситиніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Найбільш поширені серйозні побічні реакції (> 1 %), що призвели до відміни препарату Кітруда^®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксичність (13 %), діарею/коліт (1,9 %), гостре ураження нирок (1,6 %) та інсульт (1,2 %).

Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування або зниження дози, за винятком тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^® через реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, включаючи припинення застосування препарату Кітруда^® у 50 % пацієнтів. Застосування акситинібу було припинено у 64 % пацієнтів, а доза знижена у 22 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосування препарату Кітруда^®, були гепатотоксичність (14 %) та діарея (11 %), а найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення лікування або зменшення дози акситинібу, були гепатотоксичність (21 %), діарея (19 %) і гіпертензія (18 %).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб, включали діарею, втомлюваність/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксичність, долонно-підошовну еритродизестезію, нудоту, стоматит/запалення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запор.

Двадцять сім відсотків (27 %) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з акситинібом, отримували дози перорального преднізону, еквівалентні ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосередкованої побічної реакції.

У таблицях 35 і 36 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно принаймні у 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426.

Таблиця 35. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® і акситиніб у KEYNOTE-426

^* Ступені за NCI CTCAE v4.03

^† Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, ентерит, геморагічний ентероколіт

^‡ Включає гіпертензію, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічний криз, лабільну гіпертензію

^§ Включає підвищення АЛТ, підвищення АСТ, аутоімунний гепатит, підвищений рівень білірубіну в крові, медикаментозне ураження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантний гепатит, гепатоцелюлярне ураження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемія, імуноопосередкований гепатит, підвищення печінкових проб, ураження печінки, збільшення рівня трансаміназ

^¶ Включає висип, висип у формі метелика, дерматит, акнеформний дерматит, атопічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний висип, генітальний висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвлення шкіри, відлущування шкіри, перинеальний висип

Таблиця 36. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® і акситинібу у KEYNOTE-426