Фармакодинаміка
Імібацид складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцинів, і циластатину, особливого інгібітора ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Циластатин позбавлений власної антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.
Вагове співвідношення іміпенему й циластатину в препараті Імібацид становить 1:1.
Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується широким спектром потужної бактерицидної дії.
Іміпенем є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра чутливих до нього патогенних мікроорганізмів. Іміпенем виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі й до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Значна кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню іміпенемом. Іміпенем не показаний для лікування менінгіту.
Іміпенем разом із новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії щодо грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалася лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності іміпенему охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, зазвичай стійких до інших антибіотиків.
Іміпенем ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості
b-лактамних антибіотиків.
До мікроорганізмів, щодо яких Імібацид зазвичай ефективний in vitro, належать:
Грамнегативні аеробні бактерії
Види Achromobacter
Види Acinetobacter (раніше – Mima-Herellea)
Aeromonas hydrophila
Види Alcaligenes
Bordetella bronchicanis
Bordetella bronchiseptica
Bordetella pertussis
Brucella melitensis
Burkholderia pseudomallei (раніше – Pseudomonas pseudomallei)
Burkholderia stutzeri (раніше – Pseudomonas stutzeri)
Види Campylobacter
Види Capnocytophaga
Види Citrobacter
Citrobacter koseri (раніше – Citrobacter diversus)
Citrobacter freundii
Eikenella corrodens
Види Enterobacter
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae (включаючи b-лактамазопродукуючі штами)
Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Види Klebsiella
Klebsiella oxytoca
Klebsiella ozaenae
Klebsiella pneumoniae
Види Moraxella
Morganella morganii (раніше – Proteus morganii)
Neisseria gonorrhoeae (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)
Neisseria meningitidis
Види Pasteurella
Pasteurella multocida
Plesiomonas shigelloides
Види Proteus
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Види Providencia
Providencia alcalifaciens
Providencia rettgeri (раніше – Proteus rettgeri)
Providencia stuartii
Види Pseudomonas*
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas putida
Pseudomonas aeruginosa
Види Salmonella
Salmonella typhi
Види Serratia
Serratia proteamaculans (раніше – Serratia liquefaciens)
Serratia marcescens
Види Shigella
Види Yersinia (раніше – Pasteurella)
Yersinia enterocolitica
Yersinia pseudotuberculosis
*Stenotrophomonas maltophilia (раніше – Xanthomas maltophilia, раніше – Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше – Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі щодо препарату Імібацид.
Грампозитивні аеробні бактерії
Види Bacillus
Enterococcus faecalis
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes
Види Nocardia
Види Pediococcus
Staphylococcus aureus (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)
Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніциліназопродукуючі штами)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus agalactiae
Streptococcus групи С
Streptococcus групи G
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами)
Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до препарату Імібацид.
Грамнегативні анаеробні бактерії
Види Bacteroides
Bacteroides distasonis
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovalus
Bacteroides thelaiotaomicron
Bacteroides uniformis
Bacteroides vulgatus
Bilophila wadsworthia
Види Fusobacterium
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Porphyromonas asaccharolytica (раніше – Bacteroides asaccharolyticus)
Prevotella bivia (раніше – Bacteroides bivius)
Prevotella disiens (раніше – Bacteroides disiens)
Prevotella intermedia (раніше – Bacteroides intermedius)
Prevotella melaninogenica (раніше – Bacteroides melaninogenicus)
Veilonella spp.
Грампозитивні анаеробні бактерії
Види Actinomyces
Види Bifidobacterium
Види Clostridium
Clostridium perfringens
Види Eubacterium
Види Lactoballus
Види Mobiluncus
Microaerophilic streptococcus
Види Peptococcus
Види Peptostreptococcus
Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)
Інші
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium smegmatis
Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами щодо деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокінетика
У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг впродовж 20 хвилин призводила до пікових рівнів у плазмі іміпенему від 21 до 58 мкг/мл. Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, подальшого виведення препарату із сечею не спостерігалося. При застосуванні іміпенему/циластатину за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування іміпенему/циластатину і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі і напіввиведення іміпенему з плазми крові. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні від 5 до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях – 15–20 %. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20 %.
Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому одночасне застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі. Пікові рівні в плазмі циластатину після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії іміпенему/циластатину у дозі 500 мг/500 мг знаходилися в діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80 % дози циластатину протягом 10 годин після застосування іміпенему/циластатину виводиться у незміненому вигляді із сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10 % циластатину виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського препарату. Сумісне застосування іміпенему/циластатину і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня в плазмі і періоду напіввиведення циластатину, але не впливало на виведення з сечею циластатину.
Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40 %.
Ниркова недостатність
Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1; 1,9 та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50 – 80 мл/хв/1,73 м2), помірною (CrCL 30 – 2) та тяжкою (CrCL 2) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/1,73 м2), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6; 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення із сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину після внутрішньовенного введення іміпенему/циластатину зменшується разом зі зниженням ниркової функції. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок необхідне коригування дози.
Печінкова недостатність
Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалася. З огляду на обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що порушення функції печінки не вплинуть на його фармакокінетику. Тому не рекомендується коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Діти
Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45 % вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30 % вищою, ніж у дорослих, які одержували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з AUC у дорослих, які одержували дозу 1000 мг/1000 мг.
Пацієнти літнього віку
У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 500 мг/500 мг, що вводилася впродовж 20 хвилин, відповідала очікуваним результатам у пацієнтів з незначними порушеннями функції нирок, для яких корекція дози не вважається необхідною. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91 ± 7 хвилин та 69 ± 15 хвилин. Багаторазове дозування не впливає на фармакокінетику іміпенему або циластатину, і ніякої кумуляції іміпенему/циластатину не спостерігалося.