Фармакодинамика
Имибацид состоит из двух компонентов: имипенема, первого представителя нового класса b-лактамных антибиотиков – тиенамицинов, и циластатина, особого ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин лишен собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.
Весовое соотношение имипенема и циластатина в препарате Имибацид составляет 1:1.
Класс тиенамициновых антибиотиков, к которому принадлежит имипенем, характеризуется широким спектром мощного бактерицидного действия.
Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра чувствительных к нему патогенных микроорганизмов. Имипенем проявил свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Значительное количество инфекций, обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинов (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину) возбудителями, также поддается лечению имипенемом. Имипенем не показан для лечения менингита.
Имипенем вместе с новейшими цефалоспоринами и пенициллинами имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных видов, но его выдающейся особенностью является высокая активность в отношении грамположительных видов, которая ранее наблюдалась только у b-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности имипенема охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.
Имипенем эфективен против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые являются от природы устойчивыми к большинству b-лактамных антибиотиков.
К микроорганизмам, в отношении которых Имибацид обычно эфективен in vitro, относятся:
Грамотрицательные аэробные бактерии
Виды Achromobacter
Виды Acinetobacter (ранее – Mima-Herellea)
Aeromonas hydrophila
Виды Alcaligenes
Bordetella bronchicanis
Bordetella bronchiseptica
Bordetella pertussis
Brucella melitensis
Burkholderia pseudomallei (ранее – Pseudomonas pseudomallei)
Burkholderia stutzeri (ранее – Pseudomonas stutzeri)
Виды Campylobacter
Виды Capnocytophaga
Виды Citrobacter
Citrobacter koseri (ранее – Citrobacter diversus)
Citrobacter freundii
Eikenella corrodens
Виды Enterobacter
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae (включая b-лактамазопродуцирующие штаммы)
Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Виды Klebsiella
Klebsiella oxytoca
Klebsiella ozaenae
Klebsiella pneumoniae
Виды Moraxella
Morganella morganii (ранее – Proteus morganii)
Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)
Neisseria meningitidis
Виды Pasteurella
Pasteurella multocida
Plesiomonas shigelloides
Виды Proteus
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Виды Providencia
Providencia alcalifaciens
Providencia rettgeri (ранее – Proteus rettgeri)
Providencia stuartii
Виды Pseudomonas*
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas putida
Pseudomonas aeruginosa
Виды Salmonella
Salmonella typhi
Виды Serratia
Serratia proteamaculans (ранее – Serratia liquefaciens)
Serratia marcescens
Виды Shigella
Виды Yersinia (ранее – Pasteurella)
Yersinia enterocolitica
Yersinia pseudotuberculosis
*Stenotrophomonas maltophilia (ранее – Xanthomas maltophilia, ранее – Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее – Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительные к препарату Имибацид.
Грампозитивные аэробные бактерии
Виды Bacillus
Enterococcus faecalis
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes
Виды Nocardia
Виды Pediococcus
Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)
Staphylococcus epidermidis (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus agalactiae
StreptococcusГрупи С
StreptococcusГрупи G
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы)
Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату Имибацид.
Грамнегативые анаэробные бактерии
Виды Bacteroides
Bacteroides distasonis
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovalus
Bacteroides thelaiotaomicron
Bacteroides uniformis
Bacteroides vulgatus
Bilophila wadsworthia
Виды Fusobacterium
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Porphyromonas asaccharolytica (ранее – Bacteroides asaccharolyticus)
Prevotella bivia (ранее – Bacteroides bivius)
Prevotella disiens (ранее – Bacteroides disiens)
Prevotella intermedia (ранее – Bacteroides intermedius)
Prevotella melaninogenica (ранее – Bacteroides melaninogenicus)
Veilonella spp.
Грампозитивные анаеробные бактерии
Виды Actinomyces
Виды Bifidobacterium
Виды Clostridium
Clostridium perfringens
Виды Eubacterium
Виды Lactoballus
Виды Mobiluncus
Microaerophilic streptococcus
Виды Peptococcus
Виды Peptostreptococcus
Виды Propionibacterium (включая P. acnes)
Другие
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium smegmatis
Испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев внутривенная инфузия имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг в течение 20 минут приводила к пиковым уровням в плазме имипенема от 21 до 58 мкг/мл. Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 час. Примерно 70 % примененного антибиотика обнаружили в интактном виде в моче в течение 10 часов, последующего выведения препарата с мочой не наблюдалось. При применении имипенема/циластатина по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме и полувыведения имипенема из плазмы крови. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-І. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне от 5 до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях – 15–20 %. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет примерно 20 %.
Циластатин – специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-І, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме. Пиковые уровни в плазме циластатина после 20-минутной внутривенной инфузии имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет примерно 1 час. Примерно 70 – 80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения имипенема/циластатина выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не выявлялся в моче. Примерно 10 % циластатина выявляли в виде метаболита N-ацетила, который оказывает угнетающее действие относительно дегидропептидазы, в сравнении с таковой материнского препарата. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к увеличению вдвое уровня в плазме и периода полувыведения циластатина, но не влияло на выведение с мочой циластатина.
Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет примерно 40 %.
Почечная недостаточность
После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для имипенема увеличилась соответственно в 1,1; 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50 – 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (CrCL 30 – мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (CrCL мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/1,73 м2), а AUC для циластатина увеличилась соответственно в 1,6; 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг, которая применялась через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была больше соответственно в 3,7 и 16,4 раза в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина после внутривенного введения имипенема/циластатина уменьшается вместе со снижением почечной функции. Для пациентов с нарушениями функции почек необходима корректировка дозы.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Учитывая ограниченный объём печеночного метаболизма имипенема, ожидается, что нарушения функции печени не повлияют на его фармакокинетику. Поэтому не рекомендуется корректировка дозы для пациентов с нарушением функции печени.
Дети
Средний клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45 % выше у детей (от 3 месяцев до 14 лет) в сравнении со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30 % выше, чем у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина детям была на 9 % выше по сравнению с AUC у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.
Пациенты пожилого возраста
У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 500 мг/500 мг, которая вводилась в течение 20 минут, отвечала ожидаемым результатам у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, для которых коррекция дозы не считается необходимой. Средние величины полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91 ± 7 минут и 69 ± 15 минут. Многократное дозирование не влияет на фармакокинетику имипенема или циластатина, и никакой кумуляции имипенема/циластатина не наблюдалось.