Фармакодинаміка
Гліптар®-М є комбінацією двох антигіперглікемічних речовин із різними механізмами дії, які покращують контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптин, представник сімейства інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.
Вілдагліптин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін діє, головним чином, шляхом зменшення ендогенної продукції глюкози в печінці.
Вілдагліптин
Вілдагліптин діє, головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагонподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня інкретинових гормонів ГПП-1 та ГІП після вживання їжі та натще.
Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення інсуліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином у дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну або зниження рівня глюкози.
Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії зумовлює зростання рівня інкретинового гормону, що призводить до зниження продукування глюкози у печінці в умовах натще та після вживання їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.
Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином.
Метформіну гідрохлорид
Метформін є пероральним антидіабетичним засобом класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні резистентності до інсуліну у печінці і м’язах. При наявності інсуліну він знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози у плазмі крові. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії при монотерапії.
Метформін може спричиняти зниження глюкози за допомогою трьох механізмів:
- продукування глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще. Метформін знижує продукування глюкози в печінці, що активізується резистентністю до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, таким чином одночасно протидіє гіперглікемічному ефекту глюкагону. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію натще.
- Погіршене периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів тирозинкінази, тим самим сприяючи поглинанню глюкози на клітинному рівні. Метформін збільшує пропускну здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект метформіну особливо помітний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтази. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання їжі.
- Метформін знижує абсорбцію глюкози у кишковому тракті, тим самим знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.
У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.
Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності. Метформін також проявляє фібринолітичні властивості.
Проспективне рандомізоване дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною масою тіла, які отримували метформін після недостатньої ефективності винятково дієти, показав:
- значне зниження абсолютного ризику будь-яких пов’язаних із діабетом ускладнень у групі метформіну (29,8 подій/1000 пацієнто-років) порівняно з групою, що отримувала винятково дієту (43,3 подій/1000 пацієнто-років), р = 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію (40,1 подій/1000 пацієнто-років), р = 0,0034;
- значне зниження абсолютного ризику летальних наслідків, пов’язаних із діабетом: метформін 7,5 подій/1000 пацієнто-років, винятково дієта 12,7 подій/1000 пацієнто-років, р = 0,017;
- значне зниження абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін
13,5 подій/1000 пацієнто-років порівняно з винятково дієтою 20,6 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, 18,9 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,021);
- значне зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін 11 подій/1000 пацієнто-років, винятково дієта 18 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,01).
Клінічна ефективність і безпека
Вілдагліптин призначали пацієнтам, у яких рівень глікемії не був задовільним, при лікуванні метформіном у якості монотерапії, що після 6-місячного лікування призвело до додаткового статистично значущого середнього значення зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (між груповими відмінностями від -0,7 % до -1,1 % для вілдагліптину 50 мг та 100 мг відповідно). Частка пацієнтів, які досягли зниження HbA1c ≥ 0,7 % від початкового рівня була статистично достовірно вища в обох групах вілдагліптин +метформін (46 % та 60 % відповідно) порівняно з групою метформін+ плацебо (20 %).
У 24-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з піоглітазоном (30 мг один раз на добу) у пацієнтів, які не досягли достатнього контролю рівня глікемії при застосуванні метформіну (середня добова доза: 2020 мг). Середнє зниження від початкового рівня HbA1c у 8,4 % становив -0,9 % у групі вілдагліптин+ метформін та -1,0 % у групі піоглітазон+метформін. Середній приріст маси тіла +1,9 кг спостерігався у пацієнтів, які отримували піоглітазон+ метформін порівняно з + 0,3 кг у тих, хто отримував вілдагліптин+ метформін.
У 52-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з гліклазидом (середня добова доза: 229,5 мг) у пацієнтів, які не досягли достатнього контролю рівня глікемії при застосуванні метформіну (початкова доза метформіну 1928 мг/добу). Через 1 рік середнє зниження рівня HbA1c становило -0,81 % у групі вілдагліптин+ метформін (середній початковий рівень HbA1c 8,4 %) та -0,85 % у групі гліклазид+метформін (середній початковий рівень HbA1c 8,5 %); досягнуто статистично неменшої ефективності (95 % ДІ-0,11-0,20). Збільшення маси тіла при застосуванні вілдагліптину становило + 0,1 кг порівняно зі збільшенням маси на 1,4 г при застосуванні гліклазиду.
У 24-тижневому дослідженні ефективності фіксованої комбінації вілдагліптину та метформіну (з поступовою титрацією дози 50 мг/500 мг двічі на добу або 50 мг/1000 мг двічі на добу) як початкова терапія в оцінювали у нелікованих пацієнтів. Вілдагліптин/метформін 50 мг/1000 мг двічі на добу знижує HbA1c на -1,82 %, вілдагліптин/метформін 50 мг/500 мг двічі на добу – на -1,61 %, метформін 1000 мг двічі на добу – на -1,36 % та вілдагліптин 50 мг двічі на добу – на -1,09 % від середнього початкового рівня HbA1c 8,6 %.
Зниження рівня HbA1c, яке спостерігалося у пацієнтів із початковим рівнем ≥10,0 %, було більшим.
24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на добу) у комбінації з метформіном (≥ 1500 мг на добу) та глімепіриду (≥4 мг на добу) (318 пацієнтів), показало, що вілдагліптин у поєднанні з метформіном та глімепіридом суттєво знижували HbA1c порівняно з плацебо. Середнє плацебо-скориговане значення, зменшення середнього початкового рівня HbA1c на 8,8 % становило -0,76 %.
24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 449 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на добу) у поєднанні зі стабільною дозою базального або змішаного інсуліну (середня добова доза 41 одиниць) при одночасному застосуванні метформіну (N = 276) або без супутнього застосування метформіну (N = 173). Вілдагліптин у поєднанні з інсуліном значно знижував рівень HbA1c порівняно з плацебо. У загальній популяції середнє плацебо-скориговане значення зниження середнього початкового рівня HbA1c на 8,8 % становило -0,72 %. У підгрупах, які отримували інсулін з метформіном або без нього середнє плацебо-скориговане зниження рівня HbA1c становило -0,63 % та -0,84 % відповідно. Частота гіпоглікемії у загальній популяції становила 8,4 % і 7,2 % у групах вілдагліптину та плацебо відповідно. У пацієнтів, які отримували вілдагліптин, було відсутнє збільшення маси тіла (+0,2 кг), тоді як у пацієнтів, які отримував плацебо, спостерігалося зниження маси тіла (‑0,7 кг).
П’ятирічне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження (VERIFY) було проведено за участю пацієнтів із цукровим діабет 2 типу для оцінки ефективності ранньої комбінованої терапії вілдагліптину та метформіну (N = 998) порівняно з початковою монотерапією метформіном у стандартному лікуванні з наступним додаванням вілдагліптину (група послідовного лікування) (N = 1003) у пацієнтів з вперше діагностованим цукровим діабетом 2 типу.
Комбінована схема прийому вілдагліптину 50 мг двічі на добу та метформіну призвела до статистичного і клінічно значущого відносного зниження ризику «час до підтвердженої початкової невдачі лікування» (HbA1c ≥7%) порівняно з монотерапією метформіном у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували лікування, 5-річна тривалість дослідження (HR [95% ДІ]: 0,51 [0,45, 0,58]; р
В іншому 24-тижневому дослідженні у пацієнтів з важчим ступенем діабету ІІ типу, який не контролювався належним чином інсуліном (короткої та тривалої дії, середня доза інсуліну 80 МО/добу), середнє зниження HbA1c при застосуванні вілдагліптину (50 мг двічі на добу) з інсуліном було статистично достовірно більшим, ніж при застосуванні плацебо з інсуліном (0,5 % проти 0,2 %). Частота гіпоглікемії була нижчою у групі вілдагліптину, ніж у групі плацебо (22,9 % проти 29,6 %).
Серцево-судинний ризик
Мета-аналіз незалежних та проспективних серцево-судинних подій у 37 клінічних дослідженнях III та IV фази монотерапії та комбінованої терапії тривалістю понад 2 років (середня експозиція 50 тижнів для вілдагліптину та 49 тижнів для препаратів порівняння) показав, що лікування вілдагліптином не асоціювалося зі збільшенням серцево-судинного ризику порівняно з компараторами. Складена кінцева точка визначених великих несприятливих серцево-судинних подій (MACE) включаючи гострий інфаркт міокарда, інсульт або серцево-судинну смерть, була подібною для вілдагліптину порівняно з препаратами порівняння та плацебо [коефіцієнт ризику Мантеля – Гензеля (M-H RR) 0,82 (95 % ДІ 0,61-1,11)]. MACE розвинулись у 83 з 9599 (0,86 %) пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 85 пацієнтів із 7102 (1,20 %) пацієнтів з групи порівняння. Оцінка кожного окремого випадку MACE не показали підвищеного ризику (аналогічно M-H RR). Про підтверджені випадки серцевої недостатності (СН), визначені як СН, що потребувала госпіталізації або новий випадок СН, повідомляли у 41 (0,43 %) пацієнтів, які отримували вільдагліптин та у 32 (0,45 %) пацієнтів, які отримували препарат порівняльння, із M-H RR 1,08 (95 % ДІ 0,68-1,70).
Фармакокінетика
Всмоктування
Вілдагліптин з метформіном
У дослідженні біоеквівалентності препарату вілдагліптин з метформіном таблетки різних концентрацій (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на об’єм та ступінь всмоктування вілдагліптину – діючої речовини препарату вілдагліптин з метформіном. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) і площа під кривою «концентрація – час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препарату вілдагліптин з метформіном у дозі 50 мг/1000 мг разом із їжею знижувалися на 26 і 7 % відповідно, а час досягнення (Tmax) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 годин).
Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату. Вілдагліптин
Абсорбція. Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко абсорбується, причому Cmax спостерігається через 1,7 години. Одночасний прийом з їжею незначно затримує час досягнення Cmax у плазмі крові – до 2,5 години, але не впливає на загальну експозицію (AUC). Застосування вілдагліптину з їжею призводить до зниження максимальної концентрації Cmax (19 %). Незважаючи на це, величина змін не є клінічно значущою, тому вілдагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85 %.
Розподіл. Коефіцієнт зв’язування вілдагліптину з протеїнами плазми крові низький (9,3 %); вілдагліптин розподіляється рівномірно між плазмою крові та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину на стадії плато після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 літр, що говорить про позасудинний розподіл.
Метаболізм. Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людини, що становить 69 % прийнятої дози. Основний метаболіт (LAY151) є фармакологічно неактивним і являє собою продукт гідролізу складової ціану, що становить 57 % дози та супроводжується глюкуронідним (BQS867) та амідним гідролізом (4 % дози). Дані, отримані в процесі дослідження в умовах in vitro у мікросомах нирок людини, вказують на те, що нирки можуть бути одним із основних органів, який сприяє гідролізу вілдагліптину до його основного неактивного метаболіту LAY151. DPP-4 частково бере участь у гідролізі вілдагліптину, що було підтверджено дослідженням in vivo у щурів із дефіцитом DPP-4.
Вілдагліптин не метаболізується ензимами цитохрому Р450 у такому об’ємі, який би можна було визначити. Таким чином, не очікується, що супутній прийом лікарських засобів, таких як інгібітори та/або індуктори CYР450, впливатиме на метаболічний кліренс вілдагліптину. Дослідження in vitro продемонстрували, що вілдагліптин не інгібує і не індукує ензими цитохрому Р450. Таким чином, вілдагліптин, найімовірніше, не впливає на метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4/5.
Виведення. Після перорального прийому [14С]-вілдагліптину приблизно 85 % дози виводиться із сечею і 15 % дози – з калом. Ниркове виведення незміненого вілдагліптину становить 23 % перорально прийнятої дози. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний плазмовий та нирковий кліренс вілдагліптину становить 41 л на годину та 13 л на годину відповідно. Середній період напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2 години. Період напіввиведення після перорального прийому становить приблизно 3 години.
Лінійність/нелінійність. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) вілдагліптину та площа під кривою концентрація у плазмі/час (AUC) збільшуються майже пропорційно дозі у всьому діапазоні терапевтичних дозувань.
Окремі групи пацієнтів.
Стать. Не спостерігалося ніяких відмінностей у фармакокінетиці препарату у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі різного віку та з різним індексом маси тіла (ІМТ). Інгібіція DPP-4 вілдагліптином не залежить від статі пацієнта.
Пацієнти літнього віку. У здорових пацієнтів (віком від 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на добу) збільшувалася на 32 %, а максимальна концентрація у плазмі крові — на 18 % порівняно з молодшими здоровими добровольцями (віком від 18 до 40 років).
Ці зміни, однак, не вважаються клінічно значущими. Інгібіція DPP-4 вілдагліптином не залежить від віку пацієнтів у досліджуваних вікових групах.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з легкою, середньою або важкою печінковою недостатністю (A-C за класифікацією Чайлда–П’ю) клінічно значущих змін (максимум ~ 30 %) експозиції вілдагліптину не було.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з легкою, середньою або важкою нирковою недостатністю системний вплив на вілдагліптину було збільшено (Cmax 8-66 %; AUC 32‑134 %), а загальний кліренс тіла зменшено порівняно з особами з нормальною функцією нирок.
Раса. Обмежені дані свідчать про те, що расова приналежність не має значущого впливу на фармакокінетику вілдагліптину.
Метформін
Абсорбція.
Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Сmax) становить близько 2,5 години (Тmax). Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг становить приблизно 50–60 % у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30 %.
Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.
Передбачається, що поглинання метформіну є нелінійним. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (Сmах) не перевищували 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.
При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і дещо уповільнюється.
Після перорального застосування у дозі 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC – на 25 % і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.
Розподіл.
Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.
Метаболізм.
Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення.
Метформін виводиться шляхом ниркової екскреції. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.
