Фармакодинамика
Глиптар-М является комбинацией двух антигипергликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин, представитель семейства ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин действует главным образом путем угнетения ДПП-4, фермента, отвечающего за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагонообразного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Подавление вилдаглиптина активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после еды и натощак.
Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг/сут значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозо-соответствующего глюкагона. Усиленное соотношение инсулин/глюкагон во время гипергликемии приводит к росту уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени в условиях натощак и после еды, что приводит к снижению уровня глюкозы.
Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином.
Гидрохлорид метформина
Метформин является пероральным антидиабетическим средством класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого основывается главным образом на преодолении резистентности к инсулину в печени и мышцах. При наличии инсулина он понижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к гипогликемии при монотерапии.
Метформин может приводить к снижению глюкозы с помощью трех механизмов:
- продуцирование глюкозы в печени в значительной степени отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает продуцирование глюкозы в печени, что активизируется резистентностью к инсулину путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействует гипергликемическому эффекту глюкагона. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак.
- Ухудшенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкиназы, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех клеточных мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтазы. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после еды.
- Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, тем самым снижая влияние глюкозы после еды.
У людей, независимо от влияния на гликемию, гидрохлорид метформина оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также проявляет фибринолитическое свойство.
Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:
- значительное снижение абсолютного риска каких-либо связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей исключительно диету (43,3 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
- значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин 7,5 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;
- значительное снижение абсолютного риска количества летальных исходов: метформин
13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с исключительно диетой 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии, 18,9 событий/рок (р=0,021);
- значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин 11 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).
Клиническая эффективность и безопасность
Вилдаглиптин назначали пациентам, у которых уровень гликемии не был удовлетворительным, при лечении метформином в качестве монотерапии, что после 6-месячного лечения привело к дополнительному статистически значимому среднему значению снижения уровня HbA1c по сравнению с плацебо (между групповыми отличиями от -0,7% до - 1,1% для вилдаглиптина 50 мг и 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших снижения HbA1c ≥ 0,7% от начального уровня, была статистически достоверно выше в обеих группах вилдаглиптин+метформин (46% и 60% соответственно) по сравнению с группой метформин+плацебо (20%).
В 24-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в сутки) у пациентов, не достигших достаточного контроля уровня гликемии при применении метформина (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от начального уровня HbA1c в 8,4% составило -0,9% в группе вилдаглиптин+ метформин и -1,0% в группе пиоглитазон+метформин. Средний прирост массы тела +1,9 кг наблюдался у пациентов, получавших пиоглитазон+метформин по сравнению с +0,3 кг у получавших вилдаглиптин+метформин.
В 52-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с гликлазидом (средняя суточная доза: 229,5 мг) у пациентов, не достигших достаточного контроля уровня гликемии при применении метформина (начальная доза метформина 1928 мг). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,81% в группе вилдаглиптин+метформин (средний начальный уровень HbA1c 8,4%) и -0,85% в группе гликлазид+метформин (средний начальный уровень HbA1c 8,5%); достигнута статистически неменьшая эффективность (95 % ДИ-0,11-0,20). Увеличение массы тела при применении вилдаглиптина составило + 0,1 кг по сравнению с увеличением массы на 1,4 г при применении гликлазида.
В 24-недельном исследовании эффективности фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенной титрацией дозы 50 мг/500 мг дважды в сутки или 50 мг/1000 мг дважды в сутки) в качестве начальной терапии оценивали у нелеченных пациентов. Вилдаглиптин/метформин 50 мг/1000 мг дважды в сутки снижает HbA1c на -1,82 %, вилдаглиптин/метформин 50 мг/500 мг дважды в сутки – на -1,61 %, метформин 1000 мг дважды в сутки – на -1, 36% и вилдаглиптин 50 мг дважды в сутки – на -1,09% от среднего начального уровня HbA1c 8,6%.
Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось у пациентов с начальным уровнем ≥10,0%, было больше.
24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в комбинации с метформином (≥ 1500 мг в сутки) и глимепирида (≥4 мг в сутки) (318 пациентов), показал что вилдаглиптин в сочетании с метформином и глимепиридом существенно снижали HbA1c по сравнению с плацебо. Среднее плацебо-скорректированное значение, уменьшение среднего начального уровня HbA1c на 8,8% составило -0,76%.
24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в сочетании со стабильной дозой базального или смешанного инсулина (средняя суточная доза 41 единиц) = 276) или без сопутствующего применения метформина (N = 173). Вилдаглиптин в сочетании с инсулином значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо. В общей популяции среднее плацебо-скорректированное значение снижения среднего начального уровня HbA1c на 8,8% составило -0,72%. В подгруппах, получавших инсулин с метформином или без него, среднее плацебо-скорректированное снижение уровня HbA1c составило -0,63% и -0,84% соответственно. Частота гипогликемии в общей популяции составляла 8,4% и 7,2% в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, отсутствовало увеличение массы тела (+0,2 кг), тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).
Пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности ранней комбинированной терапии вилдаглиптина и метформина (N = 998) по сравнению с начальной монотерапией метформином в стандартном лечении с последующим лечением. лечение) (N=1003) у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа.
Комбинированная схема приема вилдаглиптина 50 мг дважды в сутки и метформина привела к статистическому и клинически значимому относительному снижению риска «время до подтвержденной начальной неудачи лечения» (HbA1c ≥7%) по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа лечение, 5-летняя продолжительность исследования (HR [95% ДИ]: 0,51 [0,45, 0,58];
В другом 24-недельном исследовании у пациентов с тяжелой степенью диабета II типа, который не контролировался должным образом инсулином (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 МЕ/сут), среднее снижение HbA1c при применении вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки). инсулином было статистически достоверно больше, чем при применении плацебо с инсулином (0,5% против 0,2%). Частота гипогликемии была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе плацебо (22,9% против 29,6%).
Сердечно-сосудистый риск
Мета-анализ независимых и проспективных сердечно-сосудистых событий в 37 клинических исследованиях III и IV фазы монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью более 2 лет (средняя экспозиция 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения) показал, что лечение вилдаглиптином не асоци -сосудистого риска по сравнению с компараторами. Составленная конечная точка определенных крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была подобна вилдаглиптину по сравнению с препаратами сравнения и плацебо [коэффициент риска Мантеля – Гензеля (MH 3 % ДИ 0,61-1,11)]. MACE развились у 83 из 9599 (0,86%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 пациентов из 7102 (1,20%) пациентов из группы сравнения. Оценка каждого частного случая MACE не показали повышенного риска (аналогично MH RR). О подтвержденных случаях сердечной недостаточности (СН), определенных как СН, нуждавшихся в госпитализации или новом случае СН, сообщалось у 41 (0,43 %) пациентов, получавших вилдаглиптин и у 32 (0,45 %) пациентов, получавших препарат сравнения, с MH RR 1,08 (95% ДИ 0,68-1,70).
Фармакокинетика
Всасывание
Вилдаглиптин с метформином
В исследовании биоэквивалентности препарата вилдаглиптина с метформином таблетки различных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Употребление пищи не влияло на объем и степень всасывания вилдаглиптина – действующего вещества вилдаглиптина с метформином. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) метформина гидрохлорида при приеме препарата вилдаглиптин с метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялся (с 2,0 до 4,0 часов).
Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ. Вилдаглиптин
Абсорбция. После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, причем Cmax наблюдается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax в плазме крови до 2,5 ч, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводит к снижению максимальной концентрации Cmax (19%). Несмотря на это, величина изменений не клинически значима, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.
Деление. Коэффициент связывания вилдаглиптина с протеинами плазмы крови низкий (9,3%); Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина на стадии плато после введения (Vss) составляет 71 литр, что говорит о внесосудистом распределении.
Метаболизм. Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у человека, что составляет 69% принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза составляющей циана, составляющий 57% дозы и сопровождающийся глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4% дозы). Данные, полученные в процессе исследования в условиях in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина к его основному неактивному метаболиту LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом DPP-4.
Вилдаглиптин не метаболизируется энзимами цитохрома Р450 в таком объеме, который можно было бы определить. Таким образом, не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYР450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует энзимы цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, скорее всего, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/.
Вывод. После перорального приема [ 14 С]-вилдаглиптина примерно 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы – с калом. Почечный вывод неизмененного вилдаглиптина составляет 23% перорально принятой дозы. После введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л в час и 13 л в час соответственно. Средний период полувыведения после введения составляет примерно 2 часа. Период полувыведения после перорального приема составляет около 3 часов.
Линейность/нелинейность. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилдаглиптина и площадь под кривой концентрация в плазме/час (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических дозировок.
Отдельные группы пациентов.
Пол. Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола всех возрастов и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.
Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов (в возрасте от 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32%, а максимальная концентрация в плазме крови - на 18% по сравнению с младшими здоровыми добровольцами (возрастом от 18 до 40 лет).
Эти изменения, однако, не считаются клинически значимыми. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследуемых возрастных группах.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью (AC по классификации Чайлда-Пью) клинически значимых изменений (максимум ~30%) экспозиции вилдаглиптина не было.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью системное влияние на вилдаглиптин было увеличено (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), а общий клиренс тела уменьшен по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Роса. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.
Метформин
Абсорбция.
После приема перорального метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 2,5 часа (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг составляет около 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, которая не всосалась и выводится с калом, составляет 20-30%.
После перорального применения абсорбция метформина насыщается и неполной.
Предполагается, что поглощение метформина нелинейно. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальный уровень метформина в плазме крови (Сmах) не превышал 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.
После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC – на 25% и увеличение на 35 минут достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Деление.
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Средний объем распределения колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм.
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.
Вывод.
Метформин выводится путём почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.