| Торгівельна назва | Дифлюзол |
| Діючі речовини | Флуконазол |
| Кількість діючої речовини | 150 мг |
| Форма випуску | капсули для внутрішнього застосування |
| Кількість в упаковці | 1 капсула |
| Первинна упаковка | блістер |
| Спосіб застосування | Орально |
| Взаємодія з їжею | Не має значення |
| Температура зберігання | від 15°C до 25°C |
| Чутливість до світла | Не чутливий |
| Ознака | Вітчизняний |
| Походження | Хімічний |
| Ринковий статус | Брендований дженерик |
| Виробник | КИЇВМЕДПРЕПАРАТ ПАТ |
| Країна виробництва | Україна |
| Заявник | Arterium |
| Умови відпуску | Без рецепта |
| Код АТС |
J Засоби для лікування інфекцій J02 Протигрибкові засоби J02A Протигрибкові засоби для системного застосування J02AC Похідні триазолу J02AC01 Флуконазол |
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Флуконазол - протигрибковий засіб класу триазолів - потужний і селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментам Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Застосування флуконазолу в дозі 50 мг/добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг/добу не робить клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.
У дослідженні взаємодії з антипірином продемонстровано, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.
Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, найбільш часто виявляються (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei до нього резистентний.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.
Взаємозв'язок фармакокінетики та фармакодинамічних властивостей
Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальної інгібуючої концентрацією (МІК) і ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1: 1). Також існує пряма, але недостатня зв'язок між AUC або дозою і позитивним клінічним відповіддю на лікування орального кандидозу і в меншій мірі - кандидемії. Лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, менш задовільно.
Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo і в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. іншими, ніж C. albicans, видами, які часто нечутливі до флуконазолу (наприклад C. krusei). Для лікування в таких випадках слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Фармакокінетика. Фармакокінетичнівластивості флуконазолу подібні при в / в і пероральному застосуванні.
Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при в / в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. C max в плазмі крові досягається через 0,5-1,5 год після прийому препарату. Концентрація в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні в 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл. Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Ступінь зв'язування з білками плазми крові низька (11-12%).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень препарату у слині та мокротинні подібний концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують такі в плазмі крові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування склала 73 мкг / г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг / г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування склала 23,4 мкг / г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг / г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг / г у здорових добровольців і 1,8 мкг / г - при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався в зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.
Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначно. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, тільки 11% флуконазолу виводиться з сечею в зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2C9 та 3A4, а також інгібітором ферменту CYP 2C19.
Виведення. Т ½ флуконазолу з плазми крові становить близько 30 год. Бо`льшая частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози знаходять у сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не визначають.
Тривалий Т ½ з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз в тиждень при інших показаннях.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 20 мл/хв) Т ½ збільшується з 30 до 98 год. Тому цієї категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, в меншій мірі - шляхом інтраперітонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові на 50%.
Пацієнти похилого віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку, очевидно, залежать від параметрів функції нирок.
Показання
Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія недоречна. кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоречна.
Застосування
Капсули слід ковтати цілими. прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Дорослі. Препарат приймати перорально в дозі 150 мг одноразово.
Пацієнти похилого віку. При відсутності ознак порушення функції нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.
Порушення функції нирок. Флуконазол виводиться в основному з сечею в незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні препарату коригувати дозу даної категорії пацієнтів немає необхідності.
Порушення функції печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу у цій категорії пацієнтів недостатньо.
Протипоказання
Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-яким з допоміжних речовин препарату;
одночасне застосування флуконазолу та терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу і вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування);
одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).
Побічні ефекти
Найчастіше (1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний, абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АЛТ, АСТ і ЛФ крові.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 і 1/10), нечасто (≥1 / 1000 і 1/100), рідко (≥1 / 10 000 і 1/1000), дуже рідко (1/10 000) і частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія; рідко - агранулоцитоз, лекопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко - анафілаксія.
Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто - зниження апетиту; рідко - гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
Психічні порушення: нечасто - безсоння, сонливість.
З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - судоми, запаморочення, парестезії, порушення смакових відчуттів; рідко - тремор.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто - вертиго.
З боку серця: рідко - пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует», подовження інтервалу Q-T.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто - біль в черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто - запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
Гепатобіліарні розлади: часто - підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ; нечасто - холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко - печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцеллюлярное поразку.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто - висип; нечасто - свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто- міалгія.
Загальні розлади та реакції в місці введення: нечасто - підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.
Діти. Частота і характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів в ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.
Особливі вказівки
Дерматофітіях. згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не є більш ефективним в порівнянні з грізеовульфіном і його загальний показник ефективності становить 20%. тому флуконазол не слід застосовувати для лікування при дерматофітії.
Кріптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування при кріптококозе інших локалізацій (наприклад легеневого кріптококоза і кріптококоза шкіри) недостатньо, тому рекомендацій з приводу режиму дозування для лікування при таких захворюваннях немає.
Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування при інших формах ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо, тому рекомендацій з приводу режиму дозування для лікування при таких захворюваннях немає.
Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. Спосіб застосування).
Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флоконазола асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином в осіб з важкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювалося із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі та віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
Пацієнти, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.
Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювота і жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.
Серцево-судинна система. Деякі азоли, в тому числі та флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу Q-T на ЕКГ. Дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з важкими захворюваннями при наявності багатьох факторів ризику (структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q-T).
Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмії. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що спричиняють подовження інтервалу Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 цитохрому Р450, протипоказане.
Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3A4 і викликає подовження інтервалу Q-T при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрина і флуконазолу не рекомендується.
Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висип, якою можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивної / системної грибкової інфекцією з'являється висип на шкірі, його стан здоров'я вимагає ретельного спостереження, а в разі розвитку бульозної висипки або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.
Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактоїдних реакцій.
Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом здоров'я пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол і препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, 2C19 та 3A4.
Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом здоров'я пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину і флуконазолу в дозі 400 мг/добу.
Період вагітності та годування груддю. Дані, отримані при одноразовому або повторному застосуванні флуконазолу в звичайних дозах (200 мг/добу) у декількох сотень вагітних в I триместр, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджених патологіях у новонароджених (включаючи брадіфренія, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечелоктевой синостоз), матері яких застосовували флуконазол у високих дозах (400-800 мг/добу) протягом, принаймні, ≥ 3 міс для лікування при кокцідіоідозе. Зв'язок між застосуванням флуконазолу і цими випадками не встановлена.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Не слід застосовувати флуконазол в звичайних дозах і короткострокові курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати флуконазол у високих дозах і / або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування при інфекціях, потенційно загрожують життю.
Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрації нижче, ніж в плазмі крові. Годування грудьми можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, яка становить ≤200 мг.
Грудне вигодовування не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні флуконазолу в високих дозах.
Діти. Ефективність та безпечність застосування препарату для лікування при генітальних кандидозах у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу у дітей. При наявності гострої необхідності застосування препарату у підлітків (12-17 років) слід застосовувати його в звичайних дозах для дорослих.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень впливу препарату Рятівник на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводились. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.
Взаємодії
Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, в тому числі про пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует» у пацієнтів, одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Результати досліджень свідчили, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі крові та до подовження інтервалу Q-T. Одночасне застосування флуконазолу і цизаприду протипоказано (див. Побічна дія).
Терфенадин через випадки розвитку важкої аритмії, викликаних подовженням інтервалу Q-T у пацієнтів, які отримували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, проведені дослідження взаємодії цих препаратів. В ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q-T. Інше дослідження застосування препарату у дозі 400 і 800 мг/добу продемонструвало, що застосування препарату у дозі ≥400 мг/добу значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі ≥400 мг з терфенадином протипоказано (див. Побічна дія). При застосуванні препарату у дозі 400 мг/добу і одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану здоров'я пацієнта.
Астемізол: одночасне призначення флюконазолу може знизити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q-T і рідко - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует". Одночасне застосування флюконазолу протипоказано.
Пімозид і хінідин: одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може привести до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro і in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі крові може викликати подовження інтервалу Q-T і рідко привести до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует". Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин Одночасне застосування еритроміцину і флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует») і як наслідок до раптового летального серцево-сосдістому події. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказано.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Галофантрин: флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрина в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует»), і, як наслідок, до раптового летального серцевого серцево-судинного події. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.
Спільне застосування флуконазолу і нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та корекції дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол
Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидину, антацидів або подальше опромінення всього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значимого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.
Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочувало Т ½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби
Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) і помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол є інгібітором CYP 2C19. На додачу до спостережуваних / документально підтвердженим взаємодій, описаним нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9, 2C19 та 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом здоров'я пацієнтів. Гнітюче дію флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим Т ½.
Альфентанілу: під час одночасного застосування альфентанілу в дозі 20 мкг/кг маси тіла і флуконазолу в дозі 400 мг у здорових добровольців спостерігали двократне збільшення AUC 10, можливо через пригнічення CYP 3A4. Може знадобиться корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну і нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну і / або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну / нортриптиліну.
Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В у інфікованих мишей з нормальним імунітетом і інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепної інфекції Cryptococcus neoformans і антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих в ході цих досліджень, невідомо.
Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) в поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може знадобитися корекція дози варфарину.
Бензодіазепіни короткого дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг і мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC і Т ½ в 3,7 і 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазолама перорально призводило до підвищення AUC і Т ½ в 4,4 і 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазолама спостерігалося потенціювання і пролонгація ефектів триазолама.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх необхідно знизити та встановити належне спостереження за станом здоров'я пацієнта.
Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і викликає підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, исрадипин, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може збільшити системні експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) C max і AUC целекоксибу підвищувалися на 68 і 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зниження дози целекоксибу в 2 рази.
Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну і креатиніну в плазмі крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи ризик підвищення концентрації білірубіну і креатиніну в плазмі крові.
Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. Дослідження продемонстрували, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу . У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії і рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію / рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)
Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію і AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу і циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину в залежності від його концентрації.
Еверолімус: хоча досліджень in vitro і in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазі крові через пригнічення CYP 3A4.
Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 і Р-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 в кишечнику. При в / в застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E3174), що обумовлює значну частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.
Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобиться корекція дози метадону.
НПЗП: при одночасному застосуванні з флуконазолом З max і AUC флурбіпрофен підвищувалися на 23 і 81% відповідно в порівнянні з такими показниками при застосуванні тільки флурбіпрофен. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ибупрофеном (400 мг) З max і AUC фармакологічно активного ізомеру S - (+) - ібупрофену підвищувалися на 15 і 82% відповідно в порівнянні з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний збільшити системні експозицію інших НПЗП, які метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксен, лорноксикама, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних з НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.
Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу і 250 мг фенітоїну в / в приводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% і С min - на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднизон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, яка виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, викликало посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно контролювати стан здоров'я пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол і преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в плазмі крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC і С max саквінавіру приблизно на 50 і 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP 3A4 і через пригнічення Р-глікопротеїну. Взаємодій між флуконазолом і саквінавіром / ритонавіром не дослідили, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує Т ½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль глюкози в плазмі крові та відповідним чином знижувати дозу похіднихсульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін: у дослідженнях взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. Пацієнти, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід контролювати можливість виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку: хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP 3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину і винбластина), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, одночасно застосовував трансретіноевую кислоту (кислотна форма вітаміну А) і флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи у формі псевдопухлини головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.
Вориконазол (інгібітор CYP 2C9, 2C19 та 3A4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім - по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) і флуконазолу перорально (400 мг в 1 -й день, потім - по 200 мг кожні 24 годин протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C max і AUC t вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20-107%) і 79% ( 90% ДІ 40-128%) відповідно. Невідомо, чи приводить зниження дози та / або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих з вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол підвищує З max і AUC зидовудину на 84 і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т ½ зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу і зидовудину. Пацієнти, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід контролювати щодо розвитку побічних явищ, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин: в дослідженнях з оцінки впливу азитроміцину і флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні в дозі 1200 і 800 мг відповідно ніяких значимих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Оральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% і левоноргестрелу - на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтора в 3 рази, а гідроксіметілівакафтора (М1) - в 1,9 рази. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтора до 150 мг 1 раз на добу.
Передозування
Повідомляли про випадки виникнення галюцинацій і параноїдальну поведінку при передозуванні флуконазолу. в разі передозування рекомендується негайне промивання шлунка та симптоматичне лікування (в тому числі підтримуючі заходи).
Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.
Умови зберігання
В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.
Відмова від відповідальності: Опис товару складено виключно на підставі наданої виробником інформації та завірено Київмедпрепарат. Опис товару надається споживачу на виконання вимог Закону України «Про захист прав споживачів».
Зверніть увагу!
Опис лікарського засобу/медичного виробу Дифлюзол капс. 150мг №1 на цій сторінці підготовлений на підставі інструкції про його застосування та надається виключно на виконання вимог Закону України «Про захист прав споживачів». Перед застосуванням лікарського засобу/медичного виробу слід ознайомитись з інструкцією про його застосування та проконсультуватись з лікарем. Пам’ятайте, самолікування може бути шкідливим для Вашого здоров’я.
Споживачі мають можливість залишити відгуки про товар за власним бажанням та на власний розсуд. Ми не модеруємо відповідні відгуки та не впливаємо на їхній зміст. Наша думка може відрізнятись від змісту відповідних відгуків. Рекомендуємо не займатись самолікуванням на основі відгуків інших споживачів.
Поширені запитання
Скільки коштує Дифлюзол капс. 150мг №1?
Чи можна давати ці ліки дітям?
Які умови зберігання у капсул Дифлюзол (Київмедпрепарат)?
Які аналоги у капсул Дифлюзол №1?
Повними аналогами Дифлюзол капс. 150мг №1 є:
