Даксас таблетки вкриті плівковою оболонкою по 500мкг 3 блістера по 10шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. Рофлуміласт - інгібітор фосфодіестерази-4, НПЗП, дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов'язаних з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Механізм дії препарату полягає в пригніченні фосфодіестерази-4 і вплив на основний цАМФ - метаболізується ферментами, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах і є важливим в патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту направлено на ФДЕ-4A, -4B і -4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом в наномолярний діапазоні. Афінність до типу ФДЕ-4C в 5-10 разів нижче. Даний механізм дії і селективність також відносяться до N-оксиду, який є основним активним метаболітом рофлуміласту. Інгібування фосфодіестерази-4 призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і ослаблення пов'язаної з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На підставі стимуляції in vitro нейтрофілів людини, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів N-оксид рофлуміласту послаблює вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотриен B4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлини-α, інтерферон-γ і гранзін B.

У пацієнтів з ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів в мокроті, більш того знижував приплив нейтрофілів і еозинофілів в дихальні шляхи у здорових добровольців.

Фармакокінетика. Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту - N-оксиду рофлуміласту. Оскільки та рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні фосфодіестерази-4 in vivo, фармакокінетичнівластивості базуються на загальному пригніченні активності фосфодіестерази-4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).

Абсорбція. Абсолютнабіодоступність рофлуміласту після перорального прийому становить близько 80%. C _max рофлуміласту в плазмі крові досягається через 1 год (0,5-2 год), N-оксиду рофлуміласту - через 8 год (4-13 год) після застосування. Прийом їжі не впливає на загальну ингибирующую активність фосфодіестерази-4, але затримує час досягнення C _max (t _max) рофлуміласту на 1 ч і знижує C _max на ≈40%. Однак прийом їжі не впливає на t _max і C _max N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить ≈99 і 97% відповідно. Обсяг розподілу після одноразового прийому 500 мкг рофлуміласту становить близько 2,9 л/кг маси тіла.

Біотрансформація. Рофлуміласт активно метаболізується в реакціях I фази (цитохром P450) і II фази (зв'язування). Метаболіт N-оксид рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. AUC метаболіту N-оксиду в середньому в 10 разів більше, ніж AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором пригнічення активності фосфодіестерази-4 in vivo. Згідно з дослідженнями in vitro та досліджень клінічної взаємодії можна вважати, що синтез N-оксиду рофлуміласту опосередкований CYP 1A2 і 3A4. На підставі наступних результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини доведено, що терапевтичні концентрації в плазмі крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту не пригнічує CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5, 4A9 / 11, тому достовірність відповідної взаємодії із засобами, які метаболізуються ферментами системи цитохрому P450, низька. Також в дослідженнях in vitro показано, що рофлуміласт не викликає індукцію CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 3A4 / 5 і викликає слабку індукцію CYP 2B.

Виведення. Плазмовий кліренс після короткочасної в / в інфузії рофлуміласту становить 9,6 л / год. При пероральному прийомі T _½ рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить ≈17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація для рофлуміласту досягається через 4 доби, для N-оксиду рофлуміласту - через 6 діб після одноразового прийому рекомендованої дози на добу. Після в / в або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20% визначається в калі та 70% - в сечі у вигляді неактивних метаболітів.

Лінійність / нелінійність. Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту лінійна в діапазоні доз 250-1000 мкг.

Особливі групи пацієнтів. Загальна ингибирующая активність фосфодіестерази-4 зростає серед пацієнтів похилого віку, жінок і осіб, які не належать до європеоїдної раси. У курців ингибирующая активність фосфодіестерази-4 трохи знижується. Але ці зміни не є клінічно значущими. У цій категорії пацієнтів не потребують коригування дози.

Ниркова недостатність. Загальна ингибирующая активність фосфодіестерази-4 знижується на 9% у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв).

Корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату Даксас при прийомі 250 мкг 1 раз на добу досліджена у пацієнтів з легкою і помірною печінковою недостатністю, за класифікацією Чайлд-П'ю, ступінь А і В. Інгібуюча активність фосфодіестерази-4 підвищилася на ≈20% у пацієнтів з печінковою недостатністю зі ступенем А за шкалою Чайлд-П'ю, і на 90% - у хворих із ступенем В за шкалою Чайлд-П'ю. У пацієнтів зі ступенем А за шкалою Чайлд-П'ю немає необхідності в корекції дози. У пацієнтів зі ступенем В і С за шкалою Чайлд-П'ю препарат Даксас застосовувати не слід.

Для підтримуючої терапії ХОЗЛ тяжкого перебігу (обсяг форсованого видиху при застосуванні бронходилататорів 50% належного), пов'язаних з хронічним бронхітом у дорослих і частими загостреннями в анамнезі, як додатковий засіб до бронходілатаціонних терапії.

Препарат даксас застосовують перорально, запиваючи водою, в один і той же час, незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза для дорослих - 1 таблетка 1 раз на добу.

Для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосовувати препарат протягом декількох тижнів. Тривалість курсу лікування лікар визначає індивідуально.

У осіб похилого віку (≥65 років) немає необхідності в корекції дози.

У пацієнтів з нирковою недостатністю немає необхідності в корекції дози.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (ступінь А за шкалою Чайлд-П'ю) немає необхідності в корекції дози. У пацієнтів із середньою або тяжким ступенем печінкової недостатності (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П'ю) препарат застосовувати не слід.

Підвищена чутливість до рофлуміласт або інших компонентів препарату.

Печінкова недостатність середнього або важкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П'ю).

Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів з ХОЗЛ у ≈16% учасників виникали небажані побічні реакції після прийому рофлуміласту (група плацебо - 5% пацієнтів). найчастіше: діарея (5,9%), зменшення маси тіла (3,4%), нудота (2,9%), біль в животі (1,9%), головний біль (1,7%). більшість цих побічних реакцій були легкого або помірного ступеня, виникали протягом перших тижнів лікування та зникали при подальшій терапії.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, 1/10); нечасто (≥1 / 1000, 1/100); рідко (≥1 / 10 000, 1/1000); дуже рідко (1/10 000); невідомо (частота не визначена за наявними даними).

З боку імунної системи

Нечасто - гіперчутливість.

З боку ендокринної системи

Рідко - гінекомастія.

З боку обміну речовин

Часто - зменшення маси тіла, зниження апетиту.

психічні порушення

Часто - порушення сну; нечасто - занепокоєння; рідко - підвищена збудливість, депресія, суїцидальні думки та спроби суїциду (лікар повинен попередити пацієнта про можливість виникнення таких явищ).

З боку нервової системи

Часто - головний біль; нечасто - тремор, запаморочення; рідко - дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи

Нечасто - посилене серцебиття.

З боку дихальної системи

Рідко - інфекції дихальних шляхів (за винятком пневмонії).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто - діарея, нудота, біль в животі; нечасто - гастрит, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія; рідко - кров'янисті випорожнення, запор.

З боку гепатобіліарної системи

Рідко - підвищення рівня γ-глутамілтрансферази, АсАТ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто - висипання; рідко - кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Нечасто - м'язовий спазм і слабкість, біль у м'язах, біль у спині; рідко - підвищення рівня КФК в крові.

Порушення загального характеру

Нечасто - нездужання, слабкість, втома.

Купірування симптомів. даксас є протизапальним засобом для підтримуючої терапії при ХОЗЛ, пов'язаних з хронічним бронхітом у дорослих, з ризиком частих загострень захворювання. не призначається для полегшення бронхоспазму гострого характеру.

Зменшення маси тіла. Під час досліджень протягом 1 року у пацієнтів, які отримували Даксас, частіше відзначали зменшення маси тіла в порівнянні з пацієнтами групи плацебо. Після припинення прийому Даксаса у більшості хворих маса тіла відновлювалася протягом 3 міс.

Пацієнтам з недостатньою масою тіла рекомендують регулярно контролювати її. У разі різко вираженого її зниження необхідно припинити прийом препарату і контролювати динаміку маси тіла.

Особливі клінічні умови. Зважаючи на відсутність достатнього досвіду не слід починати лікування препаратом у пацієнтів з важкими імунологічними захворюваннями, важкими формами гострих інфекційних захворювань, злоякісними новоутвореннями (виняток - базальноклітинний карцинома) або в осіб, які лікувалися иммунодепрессантами (виняток - системні кортикостероїди короткої дії).

Досліджень у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю не проводили (NYHA 3-4 класу), тому застосовувати Даксас у хворих даної групи не рекомендують.

Стійка непереносимість. Небажані явища, такі як діарея, нудота, біль в животі, головний біль зазвичай відзначають в перші тижні лікування і під час подальшого лікування вони зникають. Терапію препаратом Даксас необхідно переглянути в разі стійкої непереносимості. Це може стосуватися особливих категорій пацієнтів, жінок негроїдної раси, які не курять, або хворих, які застосовують в якості супутньої терапії інгібітори цитохрому CYP 1A2 - флувоксамин і подвійні інгібітори цитохрому CYP 3A4 / 1A2 - еноксацин і циметидин.

Теофілін. Супутнє лікування теофіліном в якості підтримуючої терапії не рекомендують, оскільки немає достатніх клінічних даних щодо поєднаної терапії з препаратом Даксас.

Лактоза. Препарат Даксас, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить 199 мг лактози моногідрату. У пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазной недостатністю або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат.

Період вагітності та годування груддю. Клінічні дані щодо застосування препарату у вагітних обмежені, тому Даксас не рекомендують застосовувати в цей період.

Дослідження на тваринах показали, що рофлуміласт і його метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик потрапляння препарату дитині в період годування грудьми, тому Даксас не рекомендують застосовувати в цей період.

При дослідженнях сперматогенезу людини рофлуміласт в рекомендованої дозуванні не впливав на параметри сперми або статеві гормони протягом 3 місяців лікування та протягом 3 місяців після припинення терапії.

Діти. Препарат не застосовують у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. В індивідуальних випадках деякі побічні реакції з боку центральної нервової системи можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами.

Основний етап в метаболізмі препарату - n-окислення рофлуміласту і n-оксиду рофлуміласту за допомогою цитохрому cyp 3a4 і cyp 1a2. рофлуміласт і n-оксид рофлуміласту інгібують ФДЕ-4, тому після перорального прийому рофлуміласту загальна інгібуюча активність фосфодіестерази-4 представляє сумарну дію рофлуміласту і n-оксиду рофлуміласту. клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому cyp 3a4 еритроміцином і кетоконазолом показали підвищення загальної інгібуючої активності фосфодіестерази-4 на 9% (загальна експозиція рофлуміласту і n-оксиду рофлуміласту). дослідження взаємодії з інгібітором цитохрому cyp 1a2 - флувоксаміном і подвійними інгібіторами цитохрому cyp 3a4 / 1a2 - еноксацином і циметидином показали підвищення загальної інгібуючої активності фосфодіестерази-4 на 59; 25 і 47% відповідно.

Застосування індуктора цитохрому P450 - рифампіцину призвело до зниження загальної інгібуючої активності фосфодіестерази-4 на ≈60%. Тому застосування сильнодіючих індукторів цитохрому P450 (наприклад фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може привести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту.

Одночасний прийом з теофіліном показав зниження загальної інгібуючої активності фосфодіестерази-4 на 8%. При дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять гестаген, етинілестрадіол, загальна інгібуюча активність фосфодіестерази-4 підвищилася на 17%. Не відмічено взаємодії з сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, монтелукастом, дигоксином, варфарином, силденафілом і мідазоламом, які застосовувалися інгаляційно.

Одночасний прийом з антацидами не змінював показників всмоктування рофлуміласту. Клінічні дослідження щодо взаємодії лікарських засобів проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.

Під час и фази досліджень після однократного перорального прийому доз 2500 і 5000 мкг рофлуміласту (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) частіше відзначалися такі симптоми: головний біль, порушення функції шлунково-кишкового тракту, прискорене серцебиття, запаморочення, вологість долонь, артеріальна гіпотензія. в разі передозування необхідно провести відповідну симптоматичну терапію. оскільки рофлуміласт в значній мірі зв'язується з білками, гемодіаліз неефективний. ефективність перитонеального діалізу невідома.

Не потребує особливих умов зберігання.

діюча речовина: roflumilast;

1 таблетка містить 500 мкг рофлуміласту;

допоміжні речовини: лактозa, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К 90); магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза 2910; макрогол 4000; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки жовтого кольору, D-подібної форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «D» з одного боку; на зламі з включеннями білого або майже білого кольору.

Засоби, що застосовують при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Інші засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Рофлуміласт – інгібітор фосфодіестерази 4 типу (ФДЕ4), дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ФДЕ4 та дії на основний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) – метаболізуючий фермент, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах, які є важливими у патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту спрямована на ФДЕ4A, 4B і 4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом у наномолярному діапазоні. Афінність до типу ФДЕ4С у 5-10 разів нижча. Даний механізм дії і селективність також стосуються N-оксиду рофлуміласту, котрий є основним активним метаболітом рофлуміласту.

Інгібування ФДЕ4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і послаблення зв’язаної з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, клітин дихальних шляхів і гладком’язових клітин судин легень, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На основі стимуляції in vitro людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів рофлуміласт та N-оксид рофлуміласту послаблюють вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієн В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин α, інтерферон γ і гранзим В.

У пацієнтів з ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів у мокротинні і, більше того, знижував надходження нейтрофілів і еозинофілів у дихальні шляхи у здорових добровольців.

Фармакокінетика

Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту – N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні ФДЕ4 in vivo, фармакокінетичні властивості базуються на загальному інгібуванні активності ФДЕ4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).

Абсорбція. Абсолютна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому дози 500 мкг становить близько 80 %. Максимальної плазмової концентрації (С_max) рофлуміласт досягає через 1 годину (0,5-2 години) після його застосування натще, N-оксид рофлуміласту – через 8 годин (4-13 годин). Прийом їжі не впливає на загальну інгібуючу активність ФДЕ4, але затримує час досягнення максимальної концентрації (t_max) рофлуміласту на 1 годину і знижує С_max приблизно на 40 %. Однак прийом їжі не впливає на t_max і С_max N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99 % і 97 % відповідно. Об’єм розподілу одноразової дози препарату – 500 мкг рофлуміласту – становить близько 2,9 л/кг маси тіла.

Метаболізм. Рофлуміласт активно метаболізується у реакціях фази І (цитохром Р450) і фази ІІ (зв’язування). Метаболіт N-оксид рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) метаболіту N-оксиду рофлуміласту в середньому у 10 разів більша, ніж AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором інгібування активності ФДЕ4 in vivo.

Згідно з дослідженнями invitro і дослідженнями клінічної взаємодії можна вважати, що метаболізм N-оксиду рофлуміласту здійснюється за рахунок CYP1A2 і 3А4. На основі подальших результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини показано, що терапевтичні концентрації в плазмі крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту не інгібують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, тому вірогідність відповідної взаємодії із препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохромів Р450, низька. Також дослідження in vitro показали, що рофлуміласт не призводить до індукції CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 та спричиняє слабку індукцію CYP2В6.

Виведення. Плазмовий кліренс після короткочасної внутрішньовенної інфузії рофлуміласту становить 9,6 л/год. При пероральному прийомі період напіввиведення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація для рофлуміласту досягається через 4 дні, для N-оксиду рофлуміласту – через 6 днів після прийому одноразової дози на добу. Після внутрішньовенного або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20 % радіоактивності визначалось у калі і 70 % – у сечі у вигляді неактивних метаболітів.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту є лінійною у дозуванні в діапазоні від 250 мкг до 1000 мкг.

Особливі групи пацієнтів. Загальна інгібуюча активність ФДЕ4 зростає серед пацієнтів літнього віку, жінок і осіб, що не належать до європеоїдної раси. У осіб, які курять, загальна інгібуюча активність ФДЕ4 трохи знижується. Але ці зміни не є клінічно значущими. Ці категорії пацієнтів не потребують коригування дози. До окремої категорії пацієнтів можна віднести жінок негроїдної раси, які не курять, у яких застосування препарату може призвести до підвищення ризику побічних явищ та стійкої непереносимості. В даному випадку необхідно переглянути лікування препаратом Даксас^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час дослідження RO-2455-RD було встановлено, що загальна інгібуюча активність ФДЕ4, що визначається за показником вільних фракцій речовини ex vivo, була на 15 % вище у пацієнтів віком ≥ 75 років та на 11 % вище у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг порівняно із загальною кількістю пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Загальна інгібуюча активність ФДЕ4 знижується на 9 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв). Дозування не потребує коригування.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика препарату Даксас^®, 250 мкг один раз на добу, була досліджена у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (за класифікацією Чайлд-П’ю, ступінь А і В). Загальнаінгібуюча активність ФДЕ4 збільшилася приблизно на 20 % у пацієнтів, що мають ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю, і на 90 %–у пацієнтів, що мають ступінь В за шкалою Чайлд-П’ю. Дослідження вказують на пропорційність доз 250 та 500 мкг препарату Даксас^® у пацієнтів ізпечінковою недостатністю легкого та середнього ступеня. Пацієнти, які мають ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю, повинні з обережністю застосовувати препарат(див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Пацієнтамзіступенями В і С за шкалою Чайлд-П’ю не слід застосовувати препарат Даксас^® (див. розділ «Протипоказання»).

Для підтримуючої терапії при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) тяжкого перебігу (об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) при застосуванні бронходилататорів менше 50 % від належних), що пов’язані з хронічним бронхітом у дорослих та частими загостреннями ХОЗЛ в анамнезі, як додатковий засіб при бронходилатуючій терапії.

Підвищена чутливість до рофлуміласту або до інших компонентів препарату.

Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю).

Клінічні дослідження щодо взаємодії лікарських засобів проводили тільки за участю дорослих пацієнтів. Основний етап у метаболізмі рофлуміласту – N-окиснення рофлуміласту до N-оксиду рофлуміласту за допомогою цитохром CYP3A4 і CYP1A2. Рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту інгібують ФДЕ4, тому після внутрішнього прийому рофлуміласту загальна інгібуюча активність ФДЕ4 являє собою сумарну дію рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту.

Дослідження взаємодії з інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 еноксацином та інгібіторами цитохрому CYP1A2/2C19/3A4 циметидином і флувоксаміном показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 25 %, 47 % і 59 % відповідно. Пробна доза флувоксаміну становила 50 мг. Сумісне застосування препарату Даксас^® з цими активними речовинами може спричинити збільшення ризику побічних явищ та стійку непереносимість. У цьому випадку необхідно переглянути лікування препаратом Даксас^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Прийом індуктора цитохрому Р450 рифампіцину спричинив зниження загальної інгібуючої активності ФДЕ4 приблизно на 60 %. Тому застосування сильнодіючих індукторів цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може призвести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту. Таким чином, лікування препаратом Даксас^® не рекомендується пацієнтам, які застосовують сильнодіючі індуктори цитохрому P450.

Клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому CYP3A4 еритроміцином і кетоконазолом показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 9 %. Одночасний прийом з теофіліном показав збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 8 % (див. розділ «Особливості застосування»). При дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять гестоден, етинілестрадіол, загальна інгібуюча активність ФДЕ4 збільшилася на 17 %. Пацієнтам, які застосовують ці активні речовини, корекція режиму дозування не потрібна.

Не спостерігалося взаємодії препарату із сальбутамолом, формотеролом, будесонідом, які застосовувались інгаляційно, та пероральними формами монтелукасту, дигоксину, варфарину, силденафілу та мідазоламу.

Одночасний прийом з антацидами (комбінація алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду) не змінював показники всмоктування або фармакокінетики рофлуміласту або його N-оксиду.

Пацієнтів потрібно проінформувати про можливі ризики та запобіжні заходи щодо застосування препарату Даксас^®.

Препарат для купірування симптомів. Препарат Даксас^® не призначається для полегшення бронхоспазму гострого характеру.

Зниження маси тіла. Під час досліджень протягом року у пацієнтів, які застосовували препарат Даксас^®, частіше спостерігалося зниження маси тіла порівняно із пацієнтами плацебо-групи. Після припинення прийому препарату Даксас^® у більшості пацієнтів маса тіла відновлювалася протягом 3 місяців.

Пацієнтам зі зниженою масою тіла слід регулярно перевіряти її як самостійно, так і при кожному візиті до лікаря. У разі різко вираженого зниження маси тіла невідомої етіології необхідно припинити прийом препарату Даксас^® і відстежувати динаміку маси тіла.

Особливі клінічні умови. Внаслідок відсутності достатнього досвіду не слід починати лікування препаратом Даксас^® або припинити розпочате лікування у пацієнтів із тяжкими імунологічними захворюваннями (такими як, ВІЛ-інфекція, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія), тяжкими формами гострих інфекційних захворювань, захворюваннями на рак (за винятком базально-клітинної карциноми) або у пацієнтів, які лікувались імунодепресивними препаратами (наприклад, метотрексатом, азатіоприном, інфліксимабом, етанерцептом або отримували довготривалу терапію пероральними кортикостероїдами, за винятком системних кортикостероїдів короткочасної дії). Досвід застосування препарату хворим з латентними інфекціями, такими як туберкульоз, вірусний гепатит, герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, є обмеженим.

Дослідження за участю пацієнтів із застійною серцевою недостатністю не проводились (NYHA 3-4 класу), тому лікування пацієнтів даної групи препаратом Даксас^® не рекомендовано.

Психічні розлади. Застосування препарату Даксас^® пов’язано із підвищеним ризиком психічних розладів, таких як безсоння, неспокій, підвищена збудженість і депресія. У перші тижні лікування препаратом у пацієнтів з депресією або без такої в анамнезі зустрічались рідкі випадки суїцидальних думок і поведінки, в тому числі самогубство (див. розділ «Побічні реакції»). Тому необхідно ретельно оцінювати користь/ризик від терапії препаратом Даксас^®, особливо якщо пацієнт повідомляє про попередні або існуючі психічні розлади, а також якщо пацієнт застосовує інші препарати, що можуть викликати психічні розлади. Даксас^® не рекомендується застосовувати пацієнтам з депресією, асоційованою із суїцидальними думками або поведінкою, в анамнезі. Необхідно проінформувати пацієнта та особу, яка здійснює догляд за хворим, повідомляти лікаря у разі виникнення змін у поведінці або настрою, або у разі будь-яких суїцидальних думок. Якщо пацієнти страждають від нових симптомів або погіршення психічних розладів, суїцидальних думок або суїцидальних спроб, рекомендується припинити лікування препаратом Даксас^®.

Стійка непереносимість. Небажані явища, такі як діарея, нудота, біль у животі і головний біль, зазвичай спостерігаються у перші тижні лікування і зникають під час подальшого лікування. Лікування препаратом Даксас^® необхідно переглянути у випадку стійкої непереносимості. Це може стосуватися особливих груп населення з підвищеним ризиком: жінок негроїдної раси, які не курять, або пацієнтів, які застосовують супутню терапію інгібіторами цитохрому CYP1A2/2C19/3A4 – флувоксаміном і циметидином, або інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 – еноксацином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Маса тіла < 60 кг. Застосування рофлуміласту може призвести до збільшення ризику розладів сну (головним чином, безсоння) у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг за рахунок підвищення загальної інгібуючої активності PDE4, що спостерігається у даної категорії пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Теофілін. Супутнє застосування теофіліну як підтримуючої терапії не рекомендовано, оскільки немає достатніх клінічних даних щодо сумісного застосування з препаратом Даксас^®.

Лактоза. Препарат Даксас^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить лактозу. Пацієнтам, які мають рідкісну спадкову непереносимість галактози, лактазну недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід застосовувати препарат.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування. Застосування препарату Даксас^® не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітними жінками обмежені, тому Даксас^® не рекомендується застосовувати під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Рофлуміласт проникає через плаценту вагітних щурів.

Період годування груддю. Наявні фармакокінетичні дослідження на тваринах показали, що рофлуміласт і його метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик потрапляння препарату під час годування груддю до дитини, тому Даксас^® не слід застосовувати у цей період.

Фертильність. При дослідженнях сперматогенезу людини рофлуміласт у рекомендованому дозуванні 500 мкг не впливав на параметри сперми або статеві гормони протягом тримісячного лікування і протягом 3-х місяців після припинення лікування.

В індивідуальних випадках деякі побічні реакції з боку центральної нервової системи можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Препарат Даксас^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, застосовують перорально, не розжовуючи, запиваючи водою, в один і той же час, незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза для дорослих становить 1 таблетку (500 мкг рофлуміласту) 1 раз на добу.

Для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосовувати препарат протягом декількох тижнів.

Клінічні дослідження із застосуванням препарату Даксас^® тривали протягом 1 року.

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози.

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують коригування дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня (ступінь А за шкалою Чайлд-П’ю) повинні з обережністю застосовувати препарат, оскільки недостатньо клінічних даних для коригування дози. Пацієнтам із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності (ступінь В або С за шкалою Чайлд-П’ю) не застосовують препарат (див. розділ «Протипоказання»).

Діти. Препарат не застосовують дітям (віком до 18 років).

Симптоми. Під час І фази досліджень після одноразового перорального прийому доз 2500 мкг і 5000 мкг рофлуміласту (в 10 разів більше рекомендованої дози) часто спостерігались такі симптоми: головний біль, порушення роботи травного тракту, запаморочення, прискорене серцебиття, переднепритомний стан, вологість рук, артеріальна гіпотензія.

Лікування. У разі передозування проводять відповідну симптоматичну терапію. Оскільки рофлуміласт значною мірою зв’язується білками, гемодіаліз не є ефективним. Ефективність перитонеального діалізу невідома.

Під час проведення клінічних досліджень приблизно у 16 % пацієнтів з ХОЗЛ виникали небажані побічні реакції після прийому рофлуміласту (у плацебо-групі – у 5 % пацієнтів). Найчастіші: діарея (5,9 %), зменшення маси тіла (3,4 %), нудота (2,9 %), біль у животі (1,9 %), головний біль (1,7 %). Більшість цих побічних реакцій мали легкий або помірний характер, виникали протягом перших тижнів лікування і зникали при подальшому лікуванні.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями:

дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частота не визначена за доступними даними).

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоедема.

З боку ендокринної системи.

Рідко: гінекомастія.

З боку обміну речовин.

Часто: зменшення маси тіла, зниження апетиту.

Психічні розлади.

Часто: безсоння.

Нечасто: неспокій.

Рідко: суїцидальні думки та суїцидальна поведінка*, депресія, підвищена збудженість, напад паніки.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: тремор, вертиго, запаморочення.

Рідко: дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: пальпітація.

З боку дихальної системи.

Рідко: інфекції дихальних шляхів (за винятком пневмонії).

З боку травного тракту.

Часто: діарея, нудота, біль у животі.

Нечасто: гастрит, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія.

Рідко: кров’янисті випорожнення, запор.

З боку гепатобіліарної системи.

Рідко: підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази (АСТ).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасто: висипання.

Рідко: кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: м’язові спазми і слабкість, міалгія, біль у спині.

Рідко: збільшення рівня креатинфосфокінази (КФК) крові.

Порушення загального характеру.

Нечасто: нездужання, астенія, втома.

*Під час дослідження та післяреєстраційного застосування є рідкі повідомлення про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки, у тому числі самогубство. Необхідно проінформувати пацієнта та особу, яка здійснює догляд за хворим, повідомляти лікаря у разі виникнення суїцидальних думок (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі категорії пацієнтів.

Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків розладів сну (головним чином безсоння) у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (3,9 % проти 2,3 %). Частота розвитку таких явищ у пацієнтів віком менше 75 років, які отримували рофлуміласт, також була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (3,1 % проти 2,0 %).

Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків розладів сну (головним чином безсоння) у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у тих, які отримували плацебо (6,0 % проти 1,7 %). Частота розвитку таких випадків складала 2,5 % проти 2,2 % у пацієнтів із вихідною масою тіла ≥ 60 кг, які отримували рофлуміласт, порівняно із пацієнтами, які отримували плацебо.

Сумісна терапія з антагоністами мускаринових рецепторів тривалої дії.

Під час дослідження RO-2455-404-RD частота випадків зменшення маси тіла, зниження апетиту, головного болю та депресії, що спостерігались у пацієнтів, які отримували рофлуміласт сумісно з антагоністами мускаринових рецепторів тривалої дії, інгаляційними кортикостероїдами та β₂-адреноміметиками тривалої дії, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували одночасно тільки рофлуміласт, інгаляційні кортикостероїди та β₂-адреноміметики тривалої дії.

Порівняння ефекту терапії рофлуміластом та плацебо показало, що при застосуванні антагоністів мускаринових рецепторів тривалої дії в якості супутньої терапії різниця у частоті випадків була кількісно більшою для наступних явищ: зменшення маси тіла (7,2 % проти 4,2 %), зниження апетиту (3,7 % проти 2,0 %), головний біль (2,4 % проти 1,1 %) та депресія (1,4 % проти -0,3 %).

3 роки.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці!

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Такеда ГмбХ, місце виробництва Оранієнбург, Німеччина/Takeda GmbH Betriebsstätte Oranienburg, Germany.

Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Німеччина/Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.