Даксас таблетки покрытые пленочной оболочкой по 500мкг 3 блистера по 10шт

Фармакодинамика

Механизм действия. Рофлумиласт — ингибитор ФДЭ-4, НПВП, действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ). Механизм действия препарата состоит в ингибировании ФДЭ-4 и влиянии на основной цАМФ — метаболизирующий фермент, который находится в клетках зоны воспаления и структурных клетках и является важным в патогенезе ХОЗЛ. Действие рофлумиласта направлено на ФДЭ-4A, -4B и -4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ-4C в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также относятся к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта. Ингибирование ФДЭ-4 приводит к повышению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослаблению связанной с ХОЗЛ дисфункции лейкоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основании стимуляции in vitro нейтрофилов человека, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов N-оксид рофлумиласта ослабляет высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен B4, активные формы кислорода, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ и гранзин B.

У пациентов с ХОЗЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте, более того снижал приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика. Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного активного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта принимают участие в ингибировании ФДЭ-4 in vivo, фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ-4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Абсорбция. Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема составляет около 80%. C_max рофлумиласта в плазме крови достигается через 1 ч (0,5–2 ч), N-оксида рофлумиласта — через 8 ч (4–13 ч) после применения. Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ-4, но задерживает время достижения C_max (t_max) рофлумиласта на 1 ч и снижает C_max на ≈40%. Однако прием пищи не влияет на t_max и C_max N-оксида рофлумиласта.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет ≈99 и 97% соответственно. Объем распределения после однократного приема 500 мкг рофлумиласта составляет около 2,9 л/кг массы тела.

Биотрансформация. Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях I фазы (цитохром P450) и II фазы (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. AUC метаболита N-оксида в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЭ-4 in vivo. Согласно исследованиям in vitro и исследованиям клинического взаимодействия можно считать, что синтез N-оксида рофлумиласта опосредован CYP 1A2 и 3A4. На основании последующих результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека доказано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта не ингибируют CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11, поэтому достоверность соответствующего взаимодействия со средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450, низкая. Также в исследованиях in vitro показано, что рофлумиласт не вызывает индукцию CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 3A4/5 и вызывает слабую индукцию CYP 2B.

Выведение. Плазменный клиренс после кратковременной в/в инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/ч. При пероральном приеме T_½ рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет ≈17 и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 сут, для N-оксида рофлумиласта — через 6 сут после однократного приема рекомендуемой дозы в сутки. После в/в или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% определяется в кале и 70% — в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта линейна в диапазоне доз 250–1000 мкг.

Особые группы пациентов. Общая ингибирующая активность ФДЭ-4 возрастает среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, которые не принадлежат к европеоидной расе. У курильщиков ингибирующая активность ФДЭ-4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. У этой категории пациентов не требуется коррекции дозы.

Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЭ-4 снижается на 9% у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин).

Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата Даксас при приеме 250 мкг 1 раз в сутки исследована у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, по классификации Чайлд-Пью, степень А и В. Ингибирующая активность ФДЭ-4 повысилась на ≈20% у пациентов с печеночной недостаточностью со степенью А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% — у больных со степенью В по шкале Чайлд-Пью. У пациентов со степенью А по шкале Чайлд-Пью нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов со степенью В и С по шкале Чайлд-Пью препарат Даксас применять не следует.

Для поддерживающей терапии хозл тяжелого течения (объем форсированного выдоха при применении бронходилататоров 50% должного), связанных с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями в анамнезе, как дополнительное средство к бронходилатационной терапии.

Препарат даксас применяют перорально, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых — 1 таблетка 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат на протяжении нескольких недель. Продолжительность курса лечения врач определяет индивидуально.

У лиц пожилого возраста (≥65 лет) нет необходимости в коррекции дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степень В или С по шкале Чайлд-Пью) препарат применять не следует.

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или другим компонентам препарата.

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).

Во время проведения клинических исследований у пациентов с хозл у ≈16% участников возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (группа плацебо — 5% пациентов). чаще всего: диарея (5,9%),уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%), головная боль (1,7%). большинство этих побочных реакций были легкой или умеренной степени, возникали на протяжении первых недель лечения и исчезали при дальнейшей терапии.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000); неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Редко — гинекомастия.

Со стороны обмена веществ

Часто — уменьшение массы тела, снижение аппетита.

Психические нарушения

Часто — нарушение сна; нечасто — беспокойство; редко — повышенная возбудимость, депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида (врач должен предупредить пациента о возможности возникновения таких явлений).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение; редко — дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — пальпитация.

Со стороны дыхательной системы

Редко — инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).

Со стороны ЖКТ.

Часто — диарея, тошнота, боль в животе; нечасто — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко — кровянистые испражнения, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко — повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, АсАТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — высыпания; редко — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто — мышечный спазм и слабость, миалгия, боль в спине; редко — повышение уровня КФК в крови.

Нарушения общего характера

Нечасто — недомогание, слабость, усталость.

Купирование симптомов. даксас является противовоспалительным средством для поддерживающей терапии при хозл, связанных с хроническим бронхитом у взрослых, с риском частых обострений заболевания. не назначается для облегчения бронхоспазма острого характера.

Уменьшение массы тела. Во время исследований в течение 1 года у пациентов, применявших Даксас, чаще отмечали уменьшение массы тела по сравнению с пациентами группы плацебо. После прекращения приема Даксаса у большинства больных масса тела восстанавливалась на протяжении 3 мес.

Пациентам с недостаточной массой тела рекомендуют регулярно контролировать ее. В случае резко выраженного ее снижения необходимо прекратить прием препарата и контролировать динамику массы тела.

Особые клинические условия. Ввиду отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями, тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, злокачественными новообразованиями (исключение — базальноклеточная карцинома) или у лиц, которые лечились иммунодепрессантами (исключение — системные кортикостероиды короткого действия).

Исследований у пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводили (NYHA 3–4 класса), поэтому применять Даксас у больных данной группы не рекомендуют.

Стойкая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе, головная боль обычно отмечают в первые недели лечения и во время дальнейшего лечения они исчезают. Терапию препаратом Даксас необходимо пересмотреть в случае стойкой непереносимости. Это может касаться особых категорий пациентов, женщин негроидной расы, которые не курят, или больных, применяющих в качестве сопутствующей терапии ингибиторы цитохрома CYP 1A2 — флувоксамин и двойные ингибиторы цитохрома CYP 3A4/1A2 — эноксацин и циметидин.

Теофиллин. Сопутствующее лечение теофиллином в качестве поддерживающей терапии не рекомендуют, поскольку нет достаточных клинических данных относительно сочетанной терапии с препаратом Даксас.

Лактоза. Препарат Даксас, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит 199 мг лактозы моногидрата. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат.

Период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения препарата у беременных ограничены, поэтому Даксас не рекомендуют применять в этот период.

Исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата ребенку в период кормления грудью, поэтому Даксас не рекомендуют применять в этот период.

При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение 3 мес лечения и на протяжении 3 мес после прекращения терапии.

Дети. Препарат не применяют у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

Основной этап в метаболизме препарата — n-окисление рофлумиласта и n-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома cyp 3a4 и cyp 1a2. рофлумиласт и n-оксид рофлумиласта ингибируют фдэ-4, поэтому после перорального приема рофлумиласта общая ингибирующая активность фдэ-4 представляет суммарное действие рофлумиласта и n-оксида рофлумиласта. клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома cyp 3a4 эритромицином и кетоконазолом показали повышение общей ингибирующей активности фдэ-4 на 9% (общая экспозиция рофлумиласта и n-оксида рофлумиласта). исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома cyp 1a2 — флувоксамином и двойными ингибиторами цитохрома cyp 3a4/1a2 — эноксацином и циметидином показали повышение общей ингибирующей активности фдэ-4 на 59; 25 и 47% соответственно.

Применение индуктора цитохрома P450 — рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ-4 на ≈60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином показал снижение общей ингибирующей активности ФДЭ-4 на 8%. При исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестаген, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ-4 повысилась на 17%. Не отмечено взаимодействия с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, монтелукастом, дигоксином, варфарином, сильденафилом и мидазоламом, которые применялись ингаляционно.

Сочетанный прием с антацидами не изменял показателей всасывания рофлумиласта. Клинические исследования относительно взаимодействия лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов.

Во время і фазы исследований после однократного перорального приема доз 2500 и 5000 мкг рофлумиласта (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) чаще отмечались такие симптомы: головная боль, нарушение функции жкт, ускоренное сердцебиение, головокружение, влажность ладоней, артериальная гипотензия. в случае передозировки необходимо провести соответствующую симптоматическую терапию. поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками, гемодиализ неэффективен. эффективность перитонеального диализа неизвестна.

Не требует особых условий хранения.

Действующее вещество: roflumilast;

1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный повидон (К 90) магния стеарат;

Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D» с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакодинамика

Механизм действия. Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Механизм действия препарата заключается в подавлении ФДЕ4 и действии на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - симбионтов ферментов, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослаблению связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита - N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo, фармакокинетические свойства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Абсорбция. Биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальной плазменной концентрации (Сmax) рофлумиласт достигает через 1 час (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксид рофлумиласта - через 8 часов (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1 час и снижает Сmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и Сmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы препарата - 500 мкг рофлумиласта - составляет около 2,9 л/кг массы тела.

Метаболизм. Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) метаболита N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo.

Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинического взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и 3А4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта НЕ ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не влечет к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.

Выведение. Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 дня, для N-оксида рофлумиласта - через 6 дней после приема однократной дозы в сутки. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов. Общая ингибирующая активность ФДЕ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общая ингибирующая активность ФДЕ4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечения Даксас® (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общая ингибирующая активность ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo, была на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг по сравнению с общим количеством пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин). Дозирования не требует корректировки.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата Даксас®,250 мкг один раз в сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (по классификации Чайлд-Пью, степень А и В). Загальнаингибуюча активность ФДЕ4 увеличилась примерно на 20% у пациентов, имеющих степень А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% -ную пациентов, имеющих степень В по шкале Чайлд-Пью. Исследования указывают на пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарата Даксас® у пациентов изпечинковою недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, имеющие степень А по шкале Чайлд-Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентами со ступенями В и С по шкале Чайлд-Пью не следует применять препарат Даксас® (см. Раздел «Противопоказания»).

Для поддерживающей терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ) тяжелого течения (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) при применении бронходилататоров менее 50% от должных), связанные с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе, как дополнительное средство при бронходилатирующим терапии.

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или другим компонентам препарата.

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).

Клинические исследования по взаимодействию лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основной этап в метаболизме рофлумиласта - N-окисления рофлумиласта к N-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 эноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 25%, 47% и 59% соответственно. Пробная доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение препарата Даксас® с этими активными веществами может привести к увеличению риска побочных явлений и устойчивую непереносимость. В этом случае необходимо пересмотреть лечения Даксас® (см. Раздел «Особенности применения»).

Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина вызвал снижение общей ингибирующей активности ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, препарат Даксас® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 8% (см. Раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЕ4 увеличилась на 17%. Пациентам, принимающим эти активные вещества, коррекция режима дозирования не требуется.

Не наблюдалось взаимодействия препарата с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.

Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не менял показатели всасывания или фармакокинетики рофлумиласта или его N-оксида.

Пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и мерах по применению препарата Даксас®.

Препарат для купирования симптомов. Препарат Даксас® не назначается для облегчения бронхоспазма острого характера.

Снижение массы тела. Во время исследований в течение года у пациентов, получавших препарат Даксас®, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами плацебо-группы. После прекращения приема препарата Даксас® у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

Пациентам с пониженной массой тела следует регулярно проверять ее как самостоятельно, так и при каждом визите к врачу. В случае резко выраженного снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием препарата Даксас® и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас® или прекратить начатое лечение у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, заболеваниями раком (за исключением базально-клеточной карциномы) или у пациентов, лечившихся иммунодепрессивными препаратами (например, метотрексатом, азатиоприном, инфликсимабом, этанерцепта или получали длительную терапию пероральными ГКС, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия). Опыт применения препарата больным с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничено.

Исследование с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводилось (NYHA 3-4 класса), поэтому лечение пациентов данной группы препаратом Даксас® Не рекомендуется.

Психические расстройства. Применение препарата Даксас® связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. В первые недели лечения у пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе встречались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходимо тщательно оценивать польза/риск от терапии препаратом Даксас®, особенно если пациент сообщает о предварительных или существующие психические расстройства, а также если пациент применяет другие препараты, которые могут вызвать психические расстройства. Даксас® не рекомендуется применять пациентам с депрессией, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения изменений в поведении или настроения, или в случае каких-либо суицидальных мыслей. Если пациенты страдают от новых симптомов или ухудшение психических расстройств, суицидальных мыслей или суицидальных попыток, рекомендуется прекратить лечение препаратом Даксас®.

Стойкая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе и боли, обычно наблюдаются в первые недели лечения и исчезают во время дальнейшего лечения. Лечение препаратом Даксас® необходимо пересмотреть в случае устойчивой непереносимости. Это может касаться особых групп населения с повышенным риском: женщин негроидной расы, которые не курят, или пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 - флувоксамином и циметидином, или ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 - эноксацином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела <60 кг. Применение рофлумиласта может привести к увеличению риска расстройств сна (главным образом, бессонница) у пациентов с исходной массой тела <60 кг за счет повышения общей ингибирующей активности PDE4, что наблюдается у данной категории пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Теофиллин. Одновременное применение теофиллина в качестве поддерживающей терапии не рекомендуется, поскольку нет достаточных клинических данных относительно совместного применения с препаратом Даксас®.

Лактоза. Препарат Даксас®,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам, имеют редкую наследственную непереносимость галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять препарат.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение препарата Даксас® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.

Беременность. Клинические данные по применению препарата беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Рофлумиласт проникает через плаценту беременных крыс.

Период кормления грудью. Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата в период кормления грудью к ребенку, поэтому Даксас® не следует применять в этот период.

Фертильность. При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке 500 мкг не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение трехмесячного лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Препарат Даксас®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применяют внутрь, не разжевывая, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат в течение нескольких недель.

Клинические исследования с применением препарата Даксас® продолжались в течение 1 года.

Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) должны с осторожностью применять препарат, поскольку недостаточно клинических данных для корректировки дозы. Пациентам со средним или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степень В или С по шкале Чайлд-Пью) не применяется препарат (см. Раздел «Противопоказания»).

Дети. Препарат применяют детям (в возрасте до 18 лет).

Симптомы. Во время I фазы исследований после однократного приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласта (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушение работы пищеварительного тракта, головокружение, учащенное сердцебиение, предобморочное состояние, влажность рук, артериальная гипотензия.

Лечение. В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не эффективен. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.

При проведении клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (в плацебо-группе - у 5% пациентов). Часто: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%), головная боль (1,7%). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер, возникали в течение первых недель лечения и исчезали при дальнейшем лечении.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям:

Очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥ 1/1000, <1/100) редко(≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: гинекомастия.

Со стороны обмена веществ.

Часто: уменьшение массы тела, снижениеаппетита.

Психические расстройства.

Часто: бессонница.

Нечасто: беспокойство.

Редко: суицидальные мысли и суицидальное поведение*, депрессия, повышенная возбудимость, приступ паники.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: тремор, вертиго, головокружение.

Редко дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: пальпитация.

Со стороны дыхательной системы.

Редко: инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: диарея, тошнота, боль в животе.

Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.

Редко: кровянистые испражнения, запор.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: сыпь.

Редко: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы и слабость, миалгия, боль в спине.

Редко: повышение уровня КФК (КФК) крови.

Нарушение общего характера.

Нечасто: недомогание, астения, усталость.

* Во время исследования и послерегистрационного применения являются жидкие сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9% против 2,3% ). Частота развития таких явлений у пациентов моложе 75 лет, которые получали рофлумиласт, также была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,1% против 2,0%).

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов с исходной массой тела <60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у тех, которые получали плацебо (6,0% против 1 7%). Частота развития таких случаев составляла 2,5% против 2,2% у пациентов с исходной массой тела ≥ 60 кг, которые получали рофлумиласт, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Совместная терапия с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия.

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт совместно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, ингаляционными кортикостероидами и β2адреномиметиками длительного действия, была выше, чем у пациентов, получавших одновременно только рофлумиласт, ингаляционные кортикостероиды и β2адреномиметики длительного действия.

Сравнение эффекта терапии рофлумиласта и плацебо показало, что при применении антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия в качестве сопутствующей терапии разница в частоте случаев была количественно большей для следующих явлений: уменьшение массы тела (7,2% против 4,2%), снижение аппетита (3 7% против 2,0%), головная боль (2,4% против 1,1%) и депрессия (1,4% против -0,3%).

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Такеда ГмбХ, место производства Ораниенбург, Германия/Takeda GmbH Betriebsstätte Oranienburg, Germany.

Адрес

Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия/Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.