Фармакодинаміка
Механізм дії
Людський еритропоетин є ендогенним глікопротеїновим гормоном, який є первинним регулятором еритропоезу завдяки специфічній взаємодії з еритропоетиновим рецептором на еритроїдних клітинах‑попередниках у кістковому мозку. Продукування еритропоетину переважно відбувається у нирках та регулюється ними у відповідь на зміни в оксигенації тканин. Продукування ендогенного еритропоетину є порушеним у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, і основною причиною анемії у таких пацієнтів є дефіцит еритропоетину. В онкохворих пацієнтів, які отримують хіміотерапію, етіологія анемії є багатофакторною. У таких пацієнтів і дефіцит еритропоетину, і знижена відповідь еритроїдних клітин‑попередників на ендогенний еритропоетин значно сприяють розвитку анемії.
Фармакодинамічні властивості
Дарбепоетин альфа стимулює еритропоез завдяки тому ж самому механізму, що й ендогенний гормон. Дарбепоетин альфа має п’ять N‑пов’язаних вуглеводних ланцюжків, тоді як ендогенний гормон та рекомбінантні людські еритропоетини (r‑HuEPO) мають три. Додаткові залишки цукрів молекулярно не відрізняються від тих, що є на ендогенному гормоні. Через збільшений вміст вуглеводу дарбепоетин альфа має довший термінальний період напіввиведення, ніж r‑HuEPO, а отже, і більшу активність in vivo. Незважаючи на ці молекулярні зміни, дарбепоетин альфа зберігає дуже вузьку специфічність до еритропоетинового рецептора.
Клінічна ефективність і безпечність
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю
У двох клінічних дослідженнях у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) спостерігався підвищений ризик смертності та тяжких серцево‑судинних ускладнень при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, для досягнення підвищення рівня гемоглобіну (13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) у порівнянні з 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л); 14 г/дл (8,7 ммоль/л) у порівнянні з 10 г/дл (6,2 ммоль/л).
У рандомізованому, подвійному сліпому коригуючому дослідженні (n = 358) для порівняння одного прийому на 2 тижні та одного прийому на місяць у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебувають на діалізі, прийом дарбепоетину альфа 1 раз на місяць не поступався одноразовому прийому на 2 тижні для корекції анемії. Середній час (квартиль 1, квартиль 3) досягнення корекції рівня гемоглобіну (збільшення на ≥ 10,0 г/дл та ≥ 1,0 г/дл від базового рівня) складав 5 тижнів для обох режимів, 1 раз на 2 тижні (3, 7 тижнів) та 1 раз на місяць (3, 9 тижнів). Протягом періоду дослідження (29‑33 тижні) середній (95 % ДІ) тижневий еквівалент дози становив 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режимі 1 раз на 2 тижні та 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг у режимі 1 раз на місяць.
В ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо‑контрольованого дослідження (TREAT) на когорті з 4 038 пацієнтів із ХНН, які не перебували на діалізі, з діабетом 2‑го типу і з рівнем гемоглобіну ≤ 11 г/дл, пацієнти отримували або дарбепоетин альфа для досягнення рівня гемоглобіну 13 г/дл, або плацебо (із підтримуючим застосуванням дарбепоетину альфа при зниженні рівнів гемоглобіну нижче показника 9 г/дл). Дослідженню не вдалося досягти жодної зі своїх двох головних цілей – засвідчити зниження, з одного боку, ризику смертності з усіх причин або ризику серцево‑судинної захворюваності (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР = 1,05; 95 % ДІ (0,94; 1,17)) та, з іншого боку – ризику смертності з усіх причин або кінцевої стадії ниркової недостатності (КСНН) (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР = 1,06; 95 % ДІ (0,95; 1,19)). Аналіз окремих компонентів комбінованих кінцевих точок виявив такі показники ВР (95 % ДІ): летальні випадки – 1,05 (0,92; 1,21), застійна серцева недостатність (ЗСН) – 0,89 (0,74; 1,08), інфаркт міокарду (ІМ) – 0,96 (0,75; 1,23), інсульт – 1,92 (1,38; 2,68), шпиталізація з причини ішемії міокарду – 0,84 (0,55; 1,27), КСНН – 1,02 (0,87; 1,18).
Об’єднані ретроспективні аналізи клінічних досліджень препаратів, що стимулюють еритропоез, були проведені за участю пацієнтів із ХНН (які перебували і не перебували на діалізі, з діабетом та без діабету). В ході досліджень відзначено тенденцію до підвищеного ризику смертності з усіх причин, серцево‑судинних та цереброваскулярних ускладнень, пов'язаних з більш високими кумулятивними дозами препаратів, що стимулюють еритропоез, незалежно від наявності діабету або перебування на діалізі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Діти
В ході рандомізованого клінічного дослідження 114 педіатричним пацієнтам з анемією (рівень гемоглобіну 98 % (p
В ході клінічного дослідження за участю 124 педіатричних пацієнтів у віці від 1 до 18 років з хронічним захворюванням нирок, які перебували і не перебували на діалізі, пацієнти, які були стабільними до епоетину альфа, були розподілені по групах випадковим чином: пацієнти, які отримували дарбепоетин альфа один раз на тиждень (підшкірно або внутрішньовенно), використовуючи коефіцієнт конверсії дози 238:1, та пацієнти які продовжили терапію епоетином альфа, не змінюючи дозу, графік та спосіб введення. Основна кінцева точка ефективності [зміна гемоглобіну між початковою лінією та періодом оцінки (тиждень 21 – 28)] була порівнянна у двох групах. Середній рівень гемоглобіну для r‑HuEPO та дарбепоетину альфа в початковий період становив 11,1 (SD 0,7) г/дл та 11,3 (SD 0,6) г/дл відповідно. Середній рівень гемоглобіну на 28‑й тиждень для r‑HuEPO та дарбепоетину альфа становив 11,1 (SD 1,4) г/дл та 11,1 (SD 1,1) г/дл відповідно.
У європейському регуляторному наглядовому дослідженні педіатричних пацієнтів було зареєстровано 319 дітей з хронічними захворюваннями нирок (13 (4,1 %) пацієнтів віком
В ході досліджень не було виявлено суттєвих відмінностей між профілем безпеки педіатричних пацієнтів та раніше зареєстрованим у дорослих пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).
Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію
EPO-ANE-3010, рандомізоване багатоцентрове дослідження відкритого типу, було проведено за участю 2098 жінок з анемією та метастазуючим раком молочних залоз, які отримували хіміотерапію першої чи другої лінії. Це було дослідження зіставлення за ефективністю, призначене для виключення підвищення на 15 % ризику прогресування пухлини чи смерті в разі використанні епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням (СЛ) у порівнянні з використанням лише стандартного лікування. На момент припинення збору клінічних даних медіана виживання без прогресування (ВБП) на кожну оцінку лікарем-дослідником прогресування захворювання становила 7,4 місяця в кожному режимі дозування (ВР 1,09, 95 % ДІ: 0,99, 1,20), що свідчить про те, що мети дослідження досягти не вдалося. У групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням переливання червоних кров’яних тілець проводили значно меншій кількості пацієнтів (5,8 % порівняно з 11,4 %); однак у значно більшої кількості пацієнтів у режимі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням спостерігалися судинні ускладнення тромботичного характеру (2,8 % порівняно з 1,4 %). Під час кінцевого аналізу було зареєстровано 1653 смертельні випадки. Медіана загального виживання в групі, що приймала епоетин альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням, становила 17,8 місяця, тоді як у групі застосування лише стандартного лікування вона становила 18,0 місяця (ВР 1,07, 95 % ДІ: 0,97, 1,18). Медіана часу до прогресування (ЧДП) на основі визначеного лікарем-дослідником прогресуючого захворювання (ПЗ) становила 7,5 місяця в групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням і 7,5 місяця в групі застосування стандартного лікування (ВР 1,099, 95 % ДІ: 0,998, 1,210). Медіана ЧДП на основі визначеного Незалежним експертним комітетом (НЕК) ПЗ становила 8,0 місяця в групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням і 8,3 місяця в групі застосування стандартного лікування (ВР 1,033, 95 % ДІ: 0,924, 1,156).
У проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо‑контрольованому дослідженні, проведеному за участю 314 пацієнтів з раком легенів, які отримували хіміотерапію з платиною, спостерігалося значне зменшення необхідності трансфузій (р
Клінічні дослідження показали, що дарбепоетин альфа має аналогічну ефективність при введенні однієї ін'єкції один раз кожні три тижні або один раз кожні два тижні, або щотижня без збільшення загальної необхідної дози.
Безпеку та ефективність застосування терапії Аранеспом раз на три тижні в умовах зменшення необхідності переливання червоних кров'яних клітин у пацієнтів, що проходять хіміотерапію, оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні за участю 705 пацієнтів з анемією та з немієлоїдними злоякісними новоутвореннями, які отримували багатоступеневу хіміотерапію. Для прийому Аранеспу пацієнти були рандомізовані на групи, які отримували 500 мкг один раз на три тижні та 2,25 мкг/кг один раз на тиждень. У обох групах доза зменшувалась на 40 % від попередньої дози (наприклад, перше зниження дози: до 300 мкг – у групі застосування один раз на три тижні та 1,35 мкг/кг – у групі застосування один раз на тиждень), якщо гемоглобін збільшився більш ніж на 1 г/дл протягом 14‑денного періоду. У групі застосування один раз на три тижні зменшення дози потребували 72 % пацієнтів, у групі застосування один раз на тиждень – 75 %. Це дослідження підтверджує, що 500 мкг один раз на три тижні можна порівняти з одноразовим застосуванням один раз на тиждень щодо кількості пацієнтів, які отримують щонайменше одну трансфузію червоних кров'яних тілець з 5‑го тижня до закінчення стадії лікування.
У проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо‑контрольованому дослідженні, проведеному за участю 344 пацієнтів з анемією та зі злоякісними процесами лімфопроліферації, які отримували хіміотерапію, відбулося значне зниження необхідності переливання крові та покращення відповіді на гемоглобін (р
Еритропоетин є фактором росту, який перш за все стимулює вироблення червоних кров'яних тілець. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин.
Виживання пацієнтів і прогресування пухлин вивчалося в ході п'яти великих контрольованих досліджень із залученням когорти загальною чисельністю 2 833 пацієнти. Чотири з цих п'яти досліджень були подвійними сліпими плацебо‑контрольованими дослідженнями і одне – дослідженням відкритого типу. До двох досліджень залучалися такі пацієнти, які отримували хіміотерапію. У двох з цих досліджень цільовий рівень гемоглобіну становив > 13 г/дл, у решті досліджень – 12‑14 г/дл. У дослідженні відкритого типу не було виявлено відмінності показників загального виживання пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і пацієнтів контрольної групи. У чотирьох плацебо‑контрольованих дослідженнях показники відношення ризиків для загального виживання знаходилися у діапазоні від 1,25 до 2,47 на користь контрольної групи. Результати цих досліджень засвідчили незрозуміле чітке статистично значуще перевищення показників смертності серед пацієнтів з анемією, пов'язаною з різними типами звичайного раку, які приймали рекомбінантний людський еритропоетин, у порівнянні з контрольною групою. Отриманий в рамках цих випробувань результат загального виживання не вдалося обґрунтовано пояснити відмінністю показників частоти випадків тромбозу і споріднених ускладнень у пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і у пацієнтів контрольної групи.
У третій фазі рандомізованого подвійно сліпого плацебо‑контрольованого дослідження 2549 дорослих пацієнтів з анемією, які отримували хіміотерапію для лікування розповсюдженого недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в групи застосування дарбепоетину альфа або плацебо та отримували лікування до досягнення максимального рівня гемоглобіну 12 г/дл. Результати показали не меншу ефективність за основним кінцевим показником загального виживання, причому медіана виживання в групі застосування дарбепоетину альфа й у групі застосування плацебо становила відповідно 9,5 та 9,3 місяця (стратифіковане ВР 0,92; 95 % ДІ: 0,83–1,01). Допоміжний кінцевий показник виживання без прогресування становив 4,8 та 4,3 місяця відповідно (стратифіковане ВР 0,95; 95 % ДІ: 0,87–1,04), що виключає попередньо визначене підвищення ризику на 15 %.
Було також здійснено систематичний огляд, що охоплював понад 9 000 онкохворих пацієнтів, які брали участь у 57 клінічних дослідженнях. Метааналіз даних загального виживання дозволив розрахувати показник відношення ризиків, що становив 1,08 на користь групи контролю (95 % ДІ: 0,99; 1,18; 42 дослідження і 8 167 пацієнтів).
Підвищений відносний ризик тромбоемболічних подій (RR 1,67, 95 % ДІ: 1,35, 2,06; 35 досліджень і 6769 пацієнтів) спостерігався у пацієнтів, які отримували рекомбінантний еритропоетин людини. Таким чином, існують достовірні дані, які дають змогу припустити вірогідність значної шкодити терапії рекомбінантним еритропоетином людини для пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якою мірою ці результати можуть відноситись до застосування рекомбінантного еритропоетину для досягнення концентрації гемоглобіну менше 13 г/дл у пацієнтів з раком, які отримували хіміотерапію, незрозуміло, тому що мало пацієнтів з цими характеристиками були включені в огляд.
Проводився аналіз даних, отриманих від більше ніж 13 900 пацієнтів з онкологічними захворюваннями (які отримують хіміотерапію, променеву терапію, хіміопроменеву терапію або не отримують терапії), що брали участь у 53 контрольованих клінічних дослідженнях декількох епоетинів. Метааналіз даних загального виживання дав змогу розрахувати показник відношення ризиків, що становив 1,06 на користь групи контролю (95 % ДІ: 1,00, 1,12; 53 дослідження та 13 933 пацієнти), а для хворих на рак, які отримували хіміотерапію, показник відношення ризиків загального виживання становив 1,04 (95 % ДІ: 0,97, 1,11; 38 досліджень та 10 441 пацієнт). Метааналізи також свідчать про суттєво підвищений відносний ризик тромбоемболічних подій у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують рекомбінантний еритропоетин людини (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика
Через підвищений вміст вуглеводу рівень дарбепоетину альфа у кровообігу залишається більшим за мінімальну стимулюючу концентрацію, необхідну для еритропоезу, протягом більшого часу, ніж еквівалентна молярна доза r‑HuEPO, що дозволяє з меншою частотою застосовувати дарбепоетин альфа для досягнення такої ж біологічної відповіді.
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю
Фармакокінетику дарбепоетину альфа вивчали клінічно на пацієнтах із хронічною нирковою недостатністю після внутрішньовенного та підшкірного застосування. При внутрішньовенному застосуванні термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа становить 21 годину (SD 7,5). Кліренс дарбепоетину альфа становить 1,9 мл/год/кг (SD 0,56), а об’єм розподілу (Vss) є приблизно рівним об’єму у плазмі крові (50 мл/кг). Біодоступність становить 37 % при підшкірному застосуванні. Після щомісячного застосування дарбепоетину альфа при підшкірних дозах у межах 0,6‑2,1 мкг/кг термінальний період напіввиведення становив 73 години (SD 24). Довший термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа, введеного підшкірно порівняно з внутрішньовенним введенням, є зумовленим кінетикою підшкірної абсорбції. У клінічних дослідженнях спостерігалася мінімальна акумуляція незалежно від шляху введення. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що нирковий кліренс мінімальний (до 2 % від загального кліренсу) та не впливає на період напіввиведення з сироватки крові.
Дані 809 пацієнтів, які отримували Аранесп у європейських клінічних дослідженнях, аналізували для оцінки дози, необхідної для підтримання гемоглобіну; різниця не спостерігалась між середніми тижневими дозами при внутрішньовенному та підшкірному введені.
За фармакокінетикою дарбепоетину альфа у педіатричних пацієнтів (2 – 16 років) з ХНН, які перебували або не перебували на діалізі, визначили фармакокінетичні профілі для періодів відбору проб до 2 тижнів (336 годин) після однієї або двох доз, введених підшкірно або внутрішньовенно. Зважаючи на фармакокінетичні дані у дорослих з ХНН, де використовувалася однакова тривалість вибірки, порівняння показало, що фармакокінетика дарбепоетину альфа була однаковою у дітей та дорослих з ХНН.
У першій фазі фармакокінетичного дослідження після внутрішньовенного застосування спостерігалася приблизно 25 % різниця між дітьми та дорослими пацієнтами у площі під кривою від часу 0 до безкінечності (AUC[0‑∞]); проте ця різниця була у два рази меншою меж у AUC(0‑∞), що спостерігалися у дітей. AUC(0‑∞) була однаковою у дорослих та дітей з ХНН після підшкірного застосування. Період напіввиведення також був однаковим у дорослих та дітей з ХНН після внутрішньовенного та підшкірного застосування.
Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію
Після підшкірного введення 2,25 мкг/кг дорослим онкохворим пацієнтам середня максимальна концентрація дарбепоетину альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) досягалася за середній час 91 годину (SD 19,7). Ці параметри відповідали лінійній фармакокінетиці у широких межах дози (0,5‑8 мкг/кг щотижня та 3‑9 мкг/кг кожні два тижні). Фармакокінетичні параметри не змінювалися при багаторазовому застосуванні доз протягом 12 тижнів (застосування дози кожного тижня або кожні два тижні). Спостерігалося очікуване помірне (
