Фармакодинаміка
АДЕНІЗ-АМ містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.
Амлодипін.
Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини через специфічні іонні канали.
Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні.
Ефект корелює з концентраціями у плазмі у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.
Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск або об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з β-блокаторами.
Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з β-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.
Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.
Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією.
Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і летальності під назвою «Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) було проведене з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або застосування лізиноприлу у дозі 10–40 мг на добу (інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)) як першої лінії терапії порівняно з застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.
Загалом 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані з подальшим спостереженням за учасниками у середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів було у наявності хоча б по одному додатковому фактору ризику розвитку ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документальне підтвердження іншого захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5 %), цукровий діабет II типу (36,1 %), концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності
Первинною кінцевою точкою було поєднання випадків ішемічної хвороби серця з летальним наслідком або інфаркту міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,07), p = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему) була значущо більшою у групі застосування амлодипіну порівняно з групою застосування хлорталідону (10,2 % порівняно з 7,7 %, ВР = 1,38, 95 % ДІ (1,25–1,52), p
Валсартан.
Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.
Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Виходячи з відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну або субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (р 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (р 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.
Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин.
Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.
Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IV). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або β-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.
Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).
У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET – «Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану у вигляді монотерапії та у комбінації з раміприлом» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) та (VA NEPHRON-D – «Дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА).
Дослідження ONTARGET проводили з участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON-D проводили з участю пацієнтів із діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.
У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА.
Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.
ALTITUDE («Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу» [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням обох. Дослідження було припинене на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі застосування аліскірену, порівняно з групою плацебо, також частіше повідомляли про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок).
Валсартан/амлодипін.
Комбінація валсартану і амлодипіну забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.
Більше 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосовували комбінацію валсартан/амлодипін 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях.
Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали у ході двох плацебо-контрольованих досліджень з участю пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня (середній діастолічний тиск у сидячому положенні ≥ 95 та
Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом 1 року.
У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску 160 мг/5 мг валсартану/амлодипіну порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.
У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску
Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали в активно контрольованому дослідженні з участю 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, із середнім діастолічним тиском у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг знижувала сталий артеріальний тиск на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект комбінації валсартан/амлодипін зберігався більше 1 року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.
Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м2, 2) не впливали на клінічну відповідь при застосуванні комбінації валсартан/амлодипін.
Дослідження комбінації валсартан/амлодипін з участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводили. Існують дослідження валсартану з участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведені дослідження амлодипіну з участю пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.
Фармакокінетика
Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.
Амлодипін.
Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається протягом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30–50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан.
Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо Сmax валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію, як показує AUC (концентрація у плазмі – час), валсартану приблизно на 40 %, а Сmax – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їжі. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах – неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94–97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.
Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі у низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.
Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т1/2a 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (близько 13 % дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.
Валсартан/амлодипін.
Після перорального застосування препарату Сmax валсартану та амлодипіну у плазмі крові досягається за 3 і 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні в окремих таблетках.
Особливі популяції.
Діти.
Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).
Час досягнення Сmax амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.
Ниркова недостатність.
Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.
Порушення функції печінки.
У пацієнтів із печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану у середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.
