Фармакодинамика
АДЕНИЗ-АМ содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей даже при совместном введении с β-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.
Применение пациентам с артериальной гипертензией.
Рандомизированное двойно слепое исследование заболеваемости и летальности под названием «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждение сердечного приступа» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов. 5–10 мг/сут (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10–40 мг/ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–2 при легкой и умеренной гипертензии.
В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы с последующим наблюдением за участниками в среднем в течение 4,9 года. У пациентов было налицо хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности
Первоначальной конечной точкой было сочетание случаев ишемической болезни сердца с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ВР) составляло 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ВР = 1,38 , 95% ДИ (1,25–1,52), p
Валсартон.
Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не подавляет АПФ, известен также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (р 0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). в соответствии). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутриразовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что Валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или β-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – «Продолжающееся глобальное исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом») и (VA NEPHRON -D – «Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных отличий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.
Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE («Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа») – исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальное последствие вследствие сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена, по сравнению с группой плацебо, также чаще сообщали о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).
Валсартан/амлодипин.
Комбинация валсартана и амлодипина обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли комбинацию валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и
Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления 160 мг/5 мг валсартана/амлодипина по сравнению с 53% пациентов, применявших 160 мг валсартана). систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст., соответственно по сравнению с пациентами, применявшими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления)
Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг снижала устойчивое АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозировки лизиноприла/гидрохлоротиазида 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект комбинации валсартан/амлодипин сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (30 кг/м 2 , 2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартан/амлодипин.
Исследование комбинации валсартан/амлодипин с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин.
Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Деление. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартон.
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), валсартана примерно на 40%, а Сmax – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавшей препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Деление. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях – неинтенсивно. Валсартан тесно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Вывод. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2a 1 час и Т1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13%). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.
Валсартан/амлодипин.
После перорального применения Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.
Особые популяции.
Дети.
Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пожилых людей на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность.
Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожными при применении препарата.
