Найчастішими побічними реакціями будь-якого ступеня (> 30 %), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, алопеція,
нудота, діарея, головний біль, свербіж, блювання, папілома шкіри та гіперкератоз. Найчастішими побічними реакціями 3 ступеня (≥ 5 %) були плоскоклітинний рак шкіри, кератоакантома, висип, артралгія та збільшення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ). Плоскоклітинний рак шкіри найчастіше лікували методом локального видалення.
Побічні реакції у пацієнтів з меланомою подані за класами систем органів згідно з термінологією Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA і класифіковані за частотою та ступенем тяжкості таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і
Побічні реакції на препарат були зареєстровані у 468 пацієнтів у двох клінічних дослідженнях: рандомізоване відкрите дослідження фази ІІІ з участю дорослих пацієнтів з нерезектабельною меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 та дослідження з однією групою фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії та наявністю мутації BRAF V600, у яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Крім того, повідомлялося про побічні реакції, які були отримані зі звітів з безпеки усіх клінічних досліджень та постмаркетингових джерел. Нижченаведені побічні реакції найчастіше спостерігали у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії NCI CTCAE, версія 4.0 (загальні критерії токсичності). У кожній групі побічні реакції зазначені у порядку зменшення тяжкості.
Побічні реакції, що виникли у пацієнтів, які отримували лікування вемурафенібом у дослідженнях II або III фази, а також події, інформація про які отримана зі звітів з безпеки за даними усіх досліджень(1) і джерел постмаркетингового застосування препарату(2)
Інфекції та інвазії: часто – фолікуліт.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – плоскоклітинна карцинома шкіри(d), кератоакантома, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто – базально-клітинна карцинома, нова первинна меланома(3); нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації(1)(3); рідко – прогресування існуючої хронічної мієломоноцитарної лейкемії (2)(4), аденокарцинома підшлункової залози(5).
З боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія.
З боку імунної системи: рідко – саркоїдоз(1)(2)(j).
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зниження апетиту.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, порушення смаку, запаморочення; часто – параліч сьомої пари черепно-мозкових нервів, периферична нейропатія.
З боку органів зору: часто – увеїт; нечасто – оклюзія вени сітківки, іридоцикліт.
З боку судин: часто – васкуліт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель.
Порушення з боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, запор; нечасто – панкреатит(2).
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – ураження печінки(1)(2)(g).
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; часто – папульозний висип, панікуліт (у т. ч. вузлова еритема); нечасто – фолікулярний кератоз, токсичний епідермальний некроліз(e), синдром Стівенса-Джонсона(f); рідко – медикаментозний висип з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром)(1)(2).
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль у спині; часто – артрит; нечасто – підошовний фасціальний фіброматоз(1)(2), контрактура Дюпюїтрена(1)(2).
З боку нирок і сечовидільної системи: рідко – гострий інтерстиціальний нефрит(1)(2)(h), гострий тубулярний некроз(1)(2)(h).
Загальні розлади: дуже часто – слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.
Дослідження: часто – підвищення рівня АЛТ(с), підвищення рівня АСТ (c), підвищення рівня лужної фосфатази(с), підвищення рівня ГГТ (c), підвищення рівня білірубіну(с), зниження маси тіла, подовження інтервалу QT, підвищення рівня креатиніну в крові(1)(2)(h).
Травми, отруєння та ускладнення процедур: часто – посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання(1) (2) (i).
(1) явища зі звітів з безпеки всіх досліджень.
(2) явища з джерел постмаркетингового застосування.
(3) причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням лікарського засобу і побічним явищем вважають щонайменше можливим.
(4) прогресування вже існуючого хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією NRAS.
(5) прогресування вже існуючої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією KRAS.
Окремі побічні реакції
(с)Підвищення рівня печінкових ферментів. Наведені зміни рівнів печінкових ферментів спостерігали у клінічному дослідженні фази ІІІ стосуються частини пацієнтів, у яких відбулися зміни від початкового рівня до ступеня III або IV: дуже часто – підвищення рівня ГГТ; часто – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; нечасто – підвищення рівня АСТ.
У III фазі клінічних досліджень спостерігали зміни рівнів печінкових ферментів від початкового до III або IV ступенів тяжкості, де рівень ГГТ підвищувався у 11,5 % хворих, рівень лужної фосфатази – у 2,9% хворих та рівень білірубіну – у 1,9 % хворих.
Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну до IV ступеня тяжкості.
(g)Ураження печінки
На основі критеріїв медикаментозно-індукованих уражень печінки, розроблених міжнародною експертною робочою групою лікарів та науковців, ураження печінки було визначено одним з нижчевказаних параметрів патологічних змін лабораторних показників:· ≥ 5 × верхньої межі норми (ВМН) АЛТ· ≥ 2 × ВМН лужної фосфатази (якщо немає іншої причини підвищення рівня лужної фосфотази)· ≥ 3 × ВМН АЛТ з одночасним підвищенням концентрації білірубіну > 2 × ВМН
(d)Плоскоклітинна карцинома шкіри
Частота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф® у різних дослідженнях, становила близько 20 %. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52 %). Серед новоутворень, класифікованих як «інші» (43 %), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри, як правило, розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів. Приблизно у 33 % пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без корекції дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації
У пацієнтів, залучених у клінічні дослідження застосування вемурафенібу, спостерігали випадки плоскоклітинної карциноми, що не були локалізовані на шкірі. Дії щодо цієї патології описані у розділі «Особливості застосування».
Нова первинна меланома
У клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. розділ «Особливості застосування»).
(і)Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання
Повідомлялося про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит і променевий некроз.
У клінічному дослідженні III фази (MO25515, N = 3219) повідомляли про вищу частоту посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання при застосуванні пацієнтам, які отримували вемурафеніб, променевої терапії до та під час терапії вемурафенібом (9,1 %), порівняно з пацієнтами, які отримували променеву терапію та вемурафеніб одночасно (5,2 %), або з пацієнтами, яким променева терапія проводилась до терапії вемурафенібом (1,5 %).
(e)Реакції гіперчутливості
Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов’язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса-Джонсона, генералізований висип, озноб, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди (див. розділ «Особливості застосування»).
(f)Реакції з боку шкіри
Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідко випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.
Подовження інтервалу QT
Централізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого субдослідження інтервалу QT фази II з участю 132 пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф® у дозі 960 мг двічі на добу (NP22657), виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату. Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів). У двох пацієнтів (1,5 %) на тлі застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь ІІІ згідно з Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише в одного пацієнта (0,8 %) збільшення коригованого інтервалу QT порівняно з початковим значенням становило більше 60 мс (див. розділ «Особливості застосування»).
(h)Гостре ураження нирок
При застосуванні вемурафенібу повідомлялося про випадки ниркової токсичності, яка варіювала від підвищення рівня креатиніну до гострого інтерстиціального нефриту і гострого тубулярного некрозу, деякі з них спостерігалися на тлі явищ дегідратації. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові були переважно від легкого ступеня (>1–1,5 × ВМН) до помірного ступеня (>1,5–3 × ВМН) і, відповідно спостережень, мали оборотний характер (див. таблицю 4).
Taблиця 4. Зміни рівня креатиніну від початкового рівня у дослідженні III фази+
|
Вемурафеніб (%)
|
Дакарбазин (%)
|
|
Зміни від початкового рівня ³ І ступеня до будь-якого ступеня
|
27,9
|
6,1
|
|
Зміни від початкового рівня ³ І ступеня до ІІІ ступеня або вище
|
1,2
|
1,1
|
| До ІІІ ступеня |
0,3
|
0,4
|
| Дo IV ступеня |
0,9
|
0,8
|
Taблиця 5: Випадки гострого ураження нирок у дослідженні III фази
|
Вемурафеніб (%)
|
Дакарбазин (%)
|
|
Випадки гострого ураження нирок*
|
10,0
|
1,4
|
|
Випадки гострого ураження нирок, пов’язаного з явищами дегідратації
|
5,5
|
1,0
|
|
Дозу модифіковано у зв’язку з гострим ураженням нирок
|
2,1
|
Дані у відсотках відображають випадки із загальної кількості пацієнтів, які зазнали впливу кожного лікарського засобу.
* Включає гостре ураження нирок, порушення функції нирок і лабораторні зміни, що вказують на гостре ураження нирок.
(j)Саркоїдоз
У пацієнтів, які отримували лікування вемурафенібом, повідомляли про випадки саркоїдозу, здебільшого з ураженням шкіри, легень та очей. У більшості випадків терапію вемурафенібом продовжували, при цьому саркоїдоз або зникав, або персистував.
Пацієнти особливих груп
Пацієнти літнього віку
У дослідженні ІІІ фази 94 (28 %) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥ 65 років. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.
Гендерна різниця
У ході клінічних досліджень вемурафенібу нижчезазначені побічні реакції ІІІ ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.
Діти.
Безпека вемурафенібу у дітей і підлітків не встановлена. У клінічних дослідженнях із шістьма пацієнтами підліткового віку нових повідомлень з безпеки не було отримано.
