Зелбораф

Склад

діюча речовина: vemurafenib;

1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді копреципитат вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцината (в співвідношенні 3: 7);

Допоміжні речовини:

кремнію діоксид колоїдний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 8 таблеток у блістері, 7 блістерів в картонній упаковці).

Основні фізико-хімічні властивості

Овальні, двоопуклі, від рожево-білого до оранжево-білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням "VEM" на одній стороні.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Вемурафеніб є низькомолекулярним пероральним інгібітором ферменту серин-треонін кінази, кодується геномом BRAF. Мутації в гені BRAF, які характеризуються заміною валіну в позиціях амінокислоти 600, призводить до конститувною активації білка BRAF, що може сприяти проліферації клітин у відсутності факторів росту, які в нормі необхідні для проліферації.

Клінічна ефективність

Ефективність препарату Зелбораф вивчалась у ході клінічного дослідження ІІІ фази (NO25026) у 336 пацієнтів та в ході клінічного дослідження ІІ фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів було діагностовано поширену меланому з мутацією генів BRAF V600 (діагностичний мутаційний тест Кобас 4800 BRAF V600).

Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026)

675 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом Зелбораф (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338).  Комбінованими первинними точками оцінки ефективності у дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання. Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p<0,0001) та виживанням без прогресування (p<0,0001) (нестратифікований логранговий критерій). Різниця в показниках виживання без прогресування захворювання виявилася значною і становила 5,3 місяця в групі лікування препаратом Зелбораф порівняно з 1,6 місяця у групі лікування дакарбазином; співвідношення ризиків 0,26 (p<0,0001). Встановлена сумарна відповідь на терапію становила 48,4 % порівняно з 5,5 % у групах лікування препаратом Зелбораф і дакарбазином відповідно.

У неконтрольованому багатоцентровому міжнародному дослідженні ІІ фази, проведеному з участю 132 пацієнтів з метастатичною меланомою з мутацією генів BRAF V600, які раніше отримали хоча б один курс системного лікування, первинний кінцевій показник відповіді на терапію становив 53 % (підтверджений відсоток відповіді на терапію оцінював незалежний дослідницький комітет) при середньому періоді спостереження 12,9 місяця. Середня тривалість загального виживання становила 15,9 місяця. Частота досягнення загального виживання через 6 місяців становила 77 %, через 12 місяців – 58 %.

Фармакокінетика

Вемурафеніб відноситься до IV класу субстанцій за критеріями системи класифікації лікарських засобів (характеризується низькою розчинністю та проникністю). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювалися методом некомпартментного аналізу в ході дослідження I фази та дослідження III фази (20 пацієнтів, які отримували лікарський засіб у дозі 960 мг 2 рази на добу протягом 15 днів, та 204 пацієнти, у яких було досягнуто рівноважного стану після прийому препарату протягом 2 дні), а також за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу сукупних даних щодо 458 пацієнтів, серед яких 457 були білої раси.

Всмоктування

Біодоступність у рівноважному стані варіюється від 32 до 115% (в середньому 64%) внутрішньовенної мікродози. Ці дані отримані у дослідженні I фази без контролю умов харчування у 4 пацієнтів із BRAF V600-позитивними злоякісними новоутвореннями.

Вемурафеніб всмоктується із середнім ТMAх приблизно 4 години після одноразового прийому в дозі 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Розподіл

Обсяг розподілу вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичної меланомою, становить 91 л (з індивідуальною варіабельністю 64,8%). Препарат характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99%).

Метаболізм

Відносні кількісні співвідношення вемурафенібу і його метаболітів були вивчені в ході клінічного дослідження балансу мас людини з одноразовою дозою міченого ізотопом ¹⁴ С вемурафенібу, призначеного перорально. CYP3A4 є основним ферментом, який відповідає за метаболізм вемурафенібу in vitro. Також у людини були ідентифіковані метаболіти кон'югації (глюкуронідація і глікозилювання). Однак в плазмі крові препарат знаходиться переважно в незміненому вигляді (95%). Хоча метаболізм і не призводить до появи релевантних кількостей метаболітів в плазмі крові, важливість метаболізму для екскреції не може бути виключена.

Виведення

Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичної меланомою, становить 29,3 л / день (Індивідуальні особливості становить 31,9%). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8-119,5 години).

Монотерапія неоперабельний або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутації BRAF V600.

Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.

Вплив вемурафеніба на субстрати CYP

Пригнічення CYP1A2 спостерігалося при одночасному застосуванні кофеїну в разової дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу підвищує експозицію кофеїну в плазмі крові в середньому в 2,5 рази (максимально - до 10 разів). Вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP1A2, при цьому слід розглянути питання про коригування дози.

Не рекомендується одночасне застосування вемурафенібу та лікарських засобів з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються CYP1A2 (таких як агомелатин, aлосетрон, дулоксетин, мелатонін, рамелтеон, такрин, тизанідин, теофілін). У разі неможливості уникнути одночасного застосування слід бути обережним, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, що є субстратами CYP1A2. За наявності клінічних показань слід розглянути питання щодо зниження дози лікарських засобів, що є субстратами CYP1A2, у разі їх одночасного застосування з вемурафенібом. Одночасне застосування вемурафенібу призводило до збільшення в 26 рази експозиції в плазмі крові (AUC) кофеїну (субстрат CYP1A2). В іншому клінічному дослідженні вемурафеніб збільшував Cmax та AUC тизанідину (одноразова доза 2 мг), який є субстратом CYP1A2, приблизно у 2,2 та 4,7 рази відповідно.

Індукція CYP3A4 спостерігали при одночасному застосуванні мідазоламу в разової дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу знижує експозицію мідазоламу в плазмі крові в середньому на 32% (максимально - до 80%). Вемурафеніб може знижувати експозицію в плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP3A4. Виходячи з цієї взаємодії, ефективність протизаплідних таблеток, які метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про коригування дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (див. Розділи «Особливості застосування» та «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини з використанням валідованого дослідження. Ефективність та безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, що експресують BRAF V600 не-Е та не-К мутації, точно не встановлені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам із злоякісною меланомою з диким типом BRAF.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування і протягом не менше 6 місяців після лікування.

Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів.

Немає даних щодо застосування вемурафенібу вагітним жінкам.

В ході доклінічних досліджень ознак тератогенності Зелбораф для ембріонів / плодів щурів не виявлено. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що вемурафеніб проникає через плаценту. Препарат Зелбораф слід призначати вагітним жінкам, тільки якщо користь для матері перевищує ризик для плода.

Невідомо, чи проникає вемурафеніб в грудне молоко. При застосуванні препарату під час годування груддю не можна виключити ризик несприятливого впливу на новонародженого / немовля. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення застосування препарату Зелбораф має ґрунтуватися на результатах оцінки користі від годування грудьми для дитини та користі від прийому препарату для матері.

Спеціальні дослідження вемурафенібу про вплив на фертильність не проводилися на тваринах. Однак в дослідженнях токсичності багаторазових доз у щурів і собак не були виявлені гістопатологічні зміни в репродуктивних органах.

Діти

Безпека і ефективність вемурафенібу для дітей і підлітків (<18 років) не досліджувалися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливість виникнення слабкості або проблем із зором, які можуть зумовити необхідність відмови від керування автотранспортом.

Лікування вемурафенібом слід починати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження (див. Розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні»).

Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу добова доза - 1920 мг. Вемурафеніб можна приймати разом з їжею або без їжі, але слід уникати приймати послідовно обидві денні дози натщесерце (див. Розділ «Фармакокінетика»).

Таблетки вемурафенібу слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки вемурафенібу не слід розжовувати або розламувати.

Тривалість лікування

Терапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприпустимих ознактоксичності (див. Таблиці 1 і 2).

Пропущені дози

Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримки режиму дозування двічі на добу, проте інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4:00. Не слід приймати обидві дози одночасно.

Блювота

При виникненні блювоти після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф, проте лікування слід продовжувати за звичайною схемою.

Корекція дози

Якщо з'явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може знадобитися зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування та / або остаточне припинення застосування вемурафенібу (див. Таблиці 1 і 2).

Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.

Купити Зелбораф, купити Zelboraf можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за вигідною вартістю. Зелбораф: ціна Zelboraf вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1. Ціна Зелборафа в Україні може відрізнятись в залежності від регіону та аптеки.

Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф, немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. Дозолімітувальніми токсичними ефектами для вемурафенібу є шкірні висипання зі сверблячкою і стомлюваність. У клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У разі підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримуючу терапію.

При лікуванні Зелборафом можливі неодночасні прояви побічних реакцій, що потребує спостереження за пацієнтом. Найбільш частими побічними реакціями (> 30%), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є біль у суглобах, слабкість, висип, реакція фоточутливості, нудота, алопеція і свербіж. Дуже часто повідомлялося про плоскоклітинне карциному шкіри, лікування якої зазвичай було хірургічним. Серед побічних ефектів Зелборафа зустрічаються нечасті реакції, такі як периферична невропатія та васкуліт.

Побічні реакції на препарат були зареєстровані в 468 пацієнтів у двох клінічних дослідженнях: рандомізоване, відкрите дослідження фази III по участю дорослих пацієнтів із неоперабельними меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 і дослідження з однією групою фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600, в яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Крім того, повідомляють про побічні реакції, які були отримані зі звітів з безпеки всіх клінічних досліджень і постмаркетингових джерел. Наступні побічні реакції найчастіше спостерігали в клінічних дослідженнях фази II і III. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії СТСАЕ Національного інституту раку, версія 4.0 (загальні критерії токсичності). У кожній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії: часто - фолікуліт.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто - плоскоклеточная карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто - базально-клітинна карцинома, нова первинна меланома; нечасто - плоскоклеточная карцинома нешкірноі локалізації * ^+; рідко - прогресування існуючої хронічної мієломоноцитарна лейкемії.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - нейтропенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часто - зниження апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, порушення смаку; часто - параліч 7-ї пари черепно-мозкових нервів, запаморочення; нечасто - периферична невропатія.

З боку органу зору: часто - увеїт; нечасто - оклюзія вени сітківки.

З боку судин: нечасто - васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - кашель.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання, запор; нечасто - панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - пошкодження печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макулопапульозний висип, висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік; часто - синдром долонно-підошовної еритродизестезії, панникулит (в т. ч. вузлова еритема), фолікулярний кератоз; нечасто - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона; рідко - медикаментозний висип з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром).

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто - артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, біль в спині; часто - артрит.

Загальні порушення: дуже часто - слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.

Дослідження: дуже часто - підвищення рівня ГГТ; часто - підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, зниження маси тіла, подовження інтервалу QT; нечасто - підвищення рівня АСТ.

Підвищення рівня печінкових ферментів. Наведені зміни активності печінкових ферментів спостерігали в клінічному дослідженні фази ІІІ стосуються частини пацієнтів, у яких відбулися зміни від початкового рівня до ступеня 3 чи 4: дуже часто - підвищення рівня ГГТ; часто - підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; нечасто - підвищення рівня АСТ.

У III фазі клінічних досліджень спостерігали зміни активності печінкових ферментів від початкового до 3 або 4 ступеня тяжкості, де рівень ГГТ підвищувався в 11,5% хворих, рівень лужної фосфатази - в 2,9% хворих і рівень білірубіну - в 1,9% хворих .

Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання

Повідомлялося про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці, променевому ураженні шкіри, променевому пневмоніті, променевому езофагіті, променевому проктиті, променевому гепатиті, променевому циститі та променевому некрозі.

Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну до 4 ступеня тяжкості.

Нова первинна меланома

У клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності в корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. Розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри

Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні важких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід скасувати назавжди.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.

Термін придатності - 3 роки.