Вірпас

Склад

діючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру і 400 мг софосбувір;

Допоміжні речовини: кополівідон, лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат оболонка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).

Форма випуску

Білий флакон з поліетилену високої щільності, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленової кришкою для захисту від дітей. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем з силікагелю і поліефірної котушкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Ледіпасвір - інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру досі неможливо. Дослідження in vitro з вибірковою і перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A як на об'єкт свого впливу.

Софосбувір - пангенотіповій інгібітор РНК-залежною РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір - це нуклеотидная депо-форма, в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється в фармакологічно активний урідінаналоговій трифосфат (GS-461 203), що може включатися в РНК ВГС полимеразой NS5B і грати роль термінатора синтезу. GS-461 203 (активний метаболіт софосбувір) не є інгібітором ДНК і РНК-полімерази людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

противірусна активність

Значення EC50 ледіпасвіру і софосбувір по повноланцюговіх або химерних РЕПЛІКОН, що кодують послідовності NS5A і NS5B в клінічних культурах, наведені в таблиці 1. Додавання сироватки крові людини в концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувір, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти РЕПЛІКОН ВГС генотипу 1a.

Фармакокінетика

абсорбція

Після прийому ледіпасвіру / софосбувір ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові (max) спостерігалася через 4,0 години після введення. Поглинання софосбувір відбувалося швидко, медіана максимальна концентрація спостерігалася приблизно через 1:00 після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331 007 в плазмі крові спостерігалася через 4:00 після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів встановлено, що в стаціонарному стані геометрично середня площа під фармакокінетичною кривою в межах тривалості спостереження (AUC0-24) ледіпасвіру (n = 2113), софосбувір (n = 1542) і GS-331 007 (n = 2113) склала 7290 1320 і 12000 нг • год / мл відповідно. Cmax ледіпасвіру, софосбувір і GS-331 007 в стаціонарному стані становила 323, 618 і 707 нг / мл відповідно. AUC0-24 і Cmax GS-331 007 були подібними у здорових дорослих добровольців і ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n = 191), в ВГС-інфікованих пацієнтів AUC0-24 і Cmax ледіпасвіру були на 24% і 32% нижче відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою (AUC) ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувір і GS-331 007 були майже пропорційні дозі.

Вплив прийому їжі

У порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру / софосбувір разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC0-inf софосбувір приблизно в 2 рази, проте незначно впливав на Cmax софосбувір. Показники концентрації GS-331 007 і ледіпасвіру не змінювалися при наявності їжі будь-якого типу. Отже, приймати препарат Вірпас можна незалежно від прийому їжі.

розподіл

Ледіпасвір зв'язується з білками плазми крові людини на> 99,8%. Після одноразового прийому здоровими добровольцями 90 мг [14C] -ледіпасвіру співвідношення концентрації [14C] -ледіпасвіру в крові та плазмі склало від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв'язується з білками плазми крові людини приблизно на 61-65%, зв'язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв'язування GS-331 007 в плазмі крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому здоровими добровольцями 400 мг [14C] -софосбувіру співвідношення концентрації [14C] -софосбувіру в крові або плазмі становило приблизно 0,7.

метаболізм

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був присутній повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з'ясовано. Після одноразового прийому [14C] -ледіпасвіру в дозі 90 мг системна експозиція визначалася майже повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основним з'єднанням, виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналога GS-461 203. Активногометаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильної-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А чи карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотідзвьязуючім білком 1 з гістідіновіми тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331 007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру / софосбувір GS-331 007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

висновок

Після одноразового прийому [14C] -ледіпасвіру в дозі 90 мг середню загальну виведення [14C] -радіоактивне з'єднань з калом і сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір в складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 становив 2,2% введеної дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками - другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру у здорових добровольців після прийому ледіпасвіру / софосбувір в стані натще становила 47 годин.

Після одноразового прийому [14C] -софосбувіру в дозі 400 мг середню загальну виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% і 2,5% виводилося з сечею, калом і повітрям, що видихається відповідно. Основна частина дози софосбувір, що виводилася з сечею, була в формі GS-331 007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувір. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331 007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувір і GS-331 007 після прийому ледіпасвіру / софосбувір склала 0,5 і 27 годин відповідно.

Препарат Вірпас показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів.

Гіперчутливість до активних компонентів або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Призначення препарату Вірпас і моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХГС.

Найвищі документовані дози ледіпасвіру і софосбувір становили 120 мг 2 рази на добу протягом 10 днів і одноразово в дозі 1200 мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при вищезгаданих рівнях доз, частота і тяжкість небажаних явищ були близькі до таких в групі плацебо. Вплив високих доз невідомий.

Специфічного антидоту при передозуванні препарату Вірпас не існує. У разі передозування необхідно вести моніторинг стану пацієнта за токсичністю. Лікування передозування препаратом Вірпас включає загальні підтримуючі заходи, в тому числі моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірно, оскільки ледіпасвір зв'язується з білками плазми крові. Гемодіаліз дозволяє ефективно видаляти основний метаболіт софосбувір в крові, GS-331 007, з коефіцієнтом видалення 53%.

Загальна інформація щодо профілю безпеки

Аналіз безпеки ледіпасвіру / софосбувір базується на сукупних даних трьох клінічних досліджень 3-ї фази (ION-3, ION-1 і ION-2) за участю 215, 539 і 326 пацієнтів, які приймали ледіпасвір / софосбувір протягом 8, 12 і 24 тижнів відповідно, і 216, 328 і 328 пацієнтів, які приймали ледіпасвір / софосбувір + рибавірин в складі комбінованої терапії протягом 8, 12 і 24 тижнів відповідно. У цих дослідженнях не було контрольної групи без прийому ледіпасвіру / софосбувір. Додаткові дані включають подвійне сліпе порівняння безпеки ледіпасвіру / софосбувір (12 тижнів) і плацебо в 155 пацієнтів з цирозом.

Частка пацієнтів, достроково припинили лікування через небажаних явищ, становить 0%,

У клінічних дослідженнях стомлюваність і головний біль частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали ледіпасвір / софосбувір в порівнянні з тими, хто приймав плацебо. Коли проводили вивчення дії ледіпасвіру / софосбувір зрибавірином, частими побічними реакціями на ледіпасвір / софосбувір + рибавірин в складі комбінованої терапії відповідали встановленим профілю безпеки рибавірину без зростання частоти або ступеня тяжкості передбачуваних побічних реакцій.

Небажані реакції, які спостерігалися при застосуванні препарату Вірпас, наведені по класу систем органів і частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥1 / 10), часто (від ≥1 / 100 до

Побічні медикаментозні реакції, виявлені під час застосування препарату Вірпас

• З боку нервової системи:

дуже часто - головний біль

• Шкірні та підшкірні захворювання тканин

часто - висипання
частота невідома - набряк Квінке

• Розлади загального характеру

дуже часто - стомлюваність
Пацієнти з декомпенсованим цирозом і / або пацієнти, які очікували трансплантації печінки або перебували після трансплантації печінки

Профіль безпеки ледіпасвіру / софосбувір зрибавірином при прийомі протягом 12 або 24 тижнів у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки та / або пацієнтами після трансплантації печінки вивчали у відкритому дослідженні (SOLAR-1). У пацієнтів з декомпенсованим цирозом і / або у пацієнтів після трансплантації печінки, які брали ледіпасвір / софосбувір зрибавірином, не виявлено нових побічних реакцій. Хоча побічні ефекти, в тому числі серйозні, виявлялися частіше, ніж в дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з декомпенсацією і / або пацієнти в період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки запущеного захворювання печінки та / або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину.

Зниження рівня гемоглобіну до

10% реципієнтам печінкового трансплантата замінено імуносупресивні засоби.

Пацієнти дитячого віку

Безпека застосування препарату Вірпас дітям і підліткам у віці до 18 років не вивчена. Дані відсутні.

Опис окремих побічних реакцій

серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії і блокади серцевої провідності спостерігалися при застосуванні препарату Вірпас разом з аміодароном та / або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень.

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції

Повідомлення про підозрюваних небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення переваги / ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції з допомогою державної системи інформування.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування ледіпасвіру, софосбувір або препарату Вірпас вагітними жінками відсутні або таких даних дуже мало (менше 300 випадків вагітності).

У дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності. У щурів і кроликів не відзначено істотного впливу на розвиток плода при застосуванні ледіпасвіру або софосбувір. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувір у щурів за експозиції у людини при рекомендованої клінічної дозі.

Як профілактичний захід рекомендується уникати застосування препарату Вірпас під час вагітності.

Період годування грудьми

Невідомо, ледіпасвір або софосбувір і його метаболіти виводяться в грудне молоко.

Наявні дані фармакокінетики у тварин показали, що ледіпасвір і метаболіти софосбувір наявні в грудному молоці.

Ризик для новонароджених / немовлят не виключений. Відповідно, протягом годування груддю препарат Вірпас застосовувати не слід.

Діти

Препарат Вірпас показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вірпас (при застосуванні в якості монотерапії або в комбінації з рибавірином) не робить негативного впливу на здатність керувати транспортним засобом і працювати з механізмами. Однак пацієнтам слід зазначити, що при застосуванні ледіпасвіру / софосбувір стомлюваність спостерігалася частіше, ніж при прийомі плацебо.

ірпас входить ледіпасвір і софосбувір, будь-які види взаємодії, встановлені для цих компонентів, можуть виникати в разі лікування Вірпас.

Здатність препарату Вірпас впливати на дію інших лікарських засобів

Ледіпасвір in vitro виступає інгібітором переносника лікарських засобів P-gp і білка, визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP) і може посилювати поглинання в кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих переносників. Дані in vitro свідчать про те, що ледіпасвір може виступати слабким індуктором симбіонтів ферментів, наприклад CYP3A4, CYP2C і UGT1A1. При застосуванні речовин, що є субстратами таких ферментів, одночасно з ледіпасвіром / софосбувір їх концентрація в плазмі крові може знижуватися. Ледіпасвір in vitro призводило до пригнічення CYP3A4 і UGT1A1 кишечнику. Лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном, а також ті, які метаболізуються цими ферментами, слід призначати з обережністю і вести постійний моніторинг.

Здатність інших препаратів впливати на дію препарату Вірпас

Ледіпасвір і софосбувір є субстратами переносників лікарських засобів P-gp і BCRP, на відміну від GS-331 007.

Препарати, які є сильними індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію ледіпасвіру і софосбувір в плазмі крові, відповідно знижуючи терапевтичну ефективність ледіпасвіру / софосбувір, тому застосування їх з препаратом Вірпас протипоказано. Лікарські засоби, які є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру і софосбувір в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Вірпас. Одночасне застосування таких лікарських засобів разом з препаратом Вірпас не рекомендується. Одночасне застосування з лікарськими засобами, які пригнічують P-gp та / або BCRP, може привести до підвищення концентрації ледіпасвіру і софосбувір без підвищення концентрації GS-331 007 в плазмі крові одночасне застосування препарату Вірпас з інгібіторами P-gp та / або BCRP не виключено. Клінічно значущі види лікарської взаємодії з ледіпасвіром / софосбувір, опосередковані ферментами CYP450 або UGT1A1, малоймовірні.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К

З огляду на, що функція печінки може змінитися під час лікування Вірпас, для таких пацієнтів рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.