Вірдак

Склад

діюча речовина: даклатасвір;

1 таблетка містить даклатасвіру дигидрохлорид, еквівалентно даклатасвіру 60 мг

Допоміжні речовини:

лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Opadry yellow 03B520090 (гіпромелоза (E 464), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е тисячі п'ятсот двадцять-один), заліза оксид жовтий (Е172)).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

За 28 таблеток в контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Даклатасвір є інгібітором неструктурного білка 5А (NS5A), багатофункціонального білка, який є важливим компонентом комплексу реплікації вірусу гепатиту С (HCV). Даклатасвір пригнічує як реплікацію вірусної РНК, так і складання віріона.

Противірусна активність в клітинній культурі

Даклатасвір є інгібітором реплікації генотипів 1а і 1b вірусу в клітинні аналізи РЕПЛІКОН з ефективною концентрацією (зниження 50%, EC50) відповідно в межах 0,003-0,050 і 0,001-0,009 нМ в залежності від методу аналізу. Значення EC50 даклатасвіру в системі реплікону склало 0,003-1,25 нм для генотипів За, 4а, 5а, 6а та 0,034-19 нм для генотипу 2а, а також 0,020 нМ - для вірусу інфекційного генотипу 2а (JFH-1).

Комбінаційні дослідження з використанням клітинної системи РЕПЛІКОН HCV показали посилення противірусної дії даклатасвіру при спільному застосуванні з інтерфероном альфа, інгібіторами протеази NS3, ненуклеозидними інгібіторами вірусу гепатиту С NS5B, нуклеозидним аналогами NS5B. Антагонізм антивірусної активності не спостерігалося.

Ніякої клінічно важливою антивірусної активності не спостерігалося з різних РНК і ДНК-вірусів, включаючи ВІЛ. Це підтверджує, що даклатасвір, який пригнічує специфічну для HCV мішень, дуже селективним для HCV.

перехресна резистентність

Реплікони HCV, що експресують пов'язані з даклатасвіром резистентні заступники, залишалися повністю чутливими до інтерферону альфа та інших анти-ВГС-агентів з різними механізмами дії, такими як інгібітори протеази NS3 і полімерази NS5B (нуклеозидні та ненуклеозидні).

Фармакокінетика

Фармакокінетичнівластивості даклатасвіру оцінювали в здорових дорослих добровольців і хворих на хронічний ВГС. Після декількох пероральних доз даклатасвіру по 60 мг 1 раз на добу в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином у пацієнтів без попереднього досвіду лікування, з генотипом 1 хронічного HCV, середнє геометричне значення (CV%) максимальної концентрації в плазмі крові (C max) даклатасвіру склало тисяча п'ятсот тридцять чотири (58) нг / мл, AUC 0-24h - 14122 (70) нг • год / мл, і C min - 232 (83) нг / мл.

абсорбція

Даклатасвір, таблетки, легко всмоктується після декількох пероральних доз, C mах досягається протягом 1-2 годин.

C max, AUC і C min даклатасвіру збільшуються пропорційно дозі. Стаціонарний стан досягається після застосування 1 раз на добу протягом 4 днів. При застосуванні дози 60 мг вплив даклатасвіру був подібний у здорових добровольців і HCV-інфікованих пацієнтів.

Дослідження in vitro та in vivo показали, що даклатасвір є субстратом Р-глікопротеїнового транспортера (P-gp). Біодоступність таблетованої форми становить 67%.

Ефект їжі на пероральну абсорбцію

У здорових добровольців застосування таблеток даклатасвіру в дозі 60 мг після їжі з високим вмістом жиру зменшувало C max і AUC даклатасвіру відповідно на 28% і 23% в порівнянні з застосуванням препарату натщесерце. Застосування даклатасвіру в дозі 60 мг після вживання легкої їжі не привело до зменшення експозиції даклатасвіру.

розподіл

У стаціонарному стані зв'язування білків з даклатасвіром в HCV-інфікованих пацієнтів становить приблизно 99% і не залежить від дози в досліджуваному діапазоні доз (1-100 мг). У пацієнтів, яким застосовували даклатасвір перорально 60 мг, після чого - внутрішньовенно 100 мкг [13 C, 15 N] -даклатасвір, розрахунковий об'єм розподілу в стаціонарному стані становив 47 літрів. Дослідження in vitro показують, що даклатасвір активно і пасивно переноситься в гепатоцити. Активний транспорт опосередкований OCT1 і іншими неідентифікованими транспортними агрегатами, але не органічним транспортером аниона (OAT) 2, полипептидом-котранспортером натрію-таурохолат (NTCP) або OATP.

Даклатасвір є інгібітором P-gp, OATP 1B1 і BCRP. In vitro даклатасвір є інгібітором транспортера поглинання нирок, OAT1 і 3 і OCT2, але не має клінічного впливу на фармакокінетику субстратів цих транспортерів.

метаболізм

In vitro і in vivo дослідження показують, що даклатасвір є субстратом CYP3A, причому CYP3A4 є основним изоформой CYP, відповідальним за метаболізм. Метаболіти з вмістом понад 5% від концентрації вихідної речовини відсутні. Даклатасвір in vitro не інгібує (IC50> 40 мкм) ферменти CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 або 2D6.

висновок

Після одноразового прийому 14 C-даклатасвіру у здорових добровольців 88% всього радіоактивно міченого препарату було виявлено у фекаліях (53% в незміненому вигляді) і 6,6% - в сечі (переважно в незміненому вигляді). Ці дані вказують на те, що печінка є основним органом виведення даклатасвіру у людей. Дослідження in vitro показують, що даклатасвір активно і пасивно переноситься в гепатоцити. Активний транспорт опосередкований OCT1 і іншими неідентифікованими транспортними агрегатами. Після застосування декількох доз даклатасвіру у пацієнтів з HCV-інфекцією кінцевий період напіввиведення даклатасвіру становив 12-15 годин. У пацієнтів, яким застосовували даклатасвір перорально 60 мг, після чого - внутрішньовенно 100 мкг [13 C, 15N] -даклатасвір, загальний кліренс становив 4,24 л / год.

ВІРДАК 60 показаний в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C у дорослих.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з сильними індукторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і P-gp (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, системний дексаметазон і рослинні препарати звіробою (Hypericum perforatum)), які можуть привести до зниження експозиції і втрати ефективності даклатасвіру.

Позологія

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. Застосовують внутрішньо незалежно від прийому їжі.

Препарат ВІРДАК 60 слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Перед початком терапії препаратом потрібно також подивитися Інструкцію по застосуванню лікарського засобу для інших препаратів по режиму лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігається обмежений досвід випадкового передозування даклатасвіру. У клінічних дослідженнях 1 фази здорові добровольці, отримували до 100 мг 1 раз на добу протягом 14 днів або одноразові дози до 200 мг, не мали ніяких непередбачуваних побічних ефектів.

Не існує відомого антидоту при передозуванні даклатасвіру. Лікування передозування даклатасвіром має складатися із загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторинг життєво важливих ознак, і спостереження за клінічним станом пацієнта. Оскільки даклатасвір сильно зв'язується з білками (99%) і має молекулярну масу> 500, діаліз навряд чи істотно знизить концентрацію даклатасвіру в плазмі крові.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки даклатасвіру базується на даних 2215 пацієнтів з хронічною інфекцією HCV, які застосовують даклатасвір 1 раз на добу або в поєднанні з софосбувір з або без рибавірину (n = 679, об'єднані дані) або в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином (n = 1536 , об'єднані дані) із загальної кількості 14 клінічних досліджень.

Даклатасвір в поєднанні з софосбувір

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції: втома, головний біль і нудота. Побічні реакції 3-го класу були зареєстровані менш ніж у 1% пацієнтів, і у одного пацієнта не було побічну реакцію 4-го класу. Чотири пацієнти припинили застосування даклатасвіру за побічних ефектів, тільки один з яких вважався пов'язаним з досліджуваної терапією.

Даклатасвір в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином

Найчастіше зареєстровані такі побічні реакції: втома, головний біль, свербіж, анемія, грипоподібні захворювання, нудота, безсоння, нейтропенія, астенія, висипання, зниження апетиту, сухість шкіри, алопеція, піретекія, міалгія, дратівливість, кашель, діарея, задишка і біль у суглобах . Найчастіше зареєстровані побічні реакції по крайней мере 3 ступеня тяжкості (частота ≥1%): нейтропенія, анемія, лімфопенія і тромбоцитопенія. Профіль безпеки даклатасвіру в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином був подібним до того, який спостерігався з інтерфероном альфа і рибавірином, в тому числі серед пацієнтів з цирозом печінки.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції перераховані в таблиці 5 за схемою, класом і частотою системних органів: дуже часто (≥1 / 10), часто (від ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100) , рідко (≥1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000). В рамках кожної групи частот побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції у клінічних дослідженнях

З боку крові та лімфатичної системи

дуже часто - анемія

З боку обміну речовин і харчування

часто - знижений апетит

психічні розлади

часто - безсоння, дратівливість

З боку нервової системи

дуже часто - головний біль

часто - запаморочення, головний біль

судинні порушення

часто - припливи

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

часто - задишка, задишка при фізичних навантаженнях, кашель, закладеність носа

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто - нудота

часто - діарея, блювота, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, метеоризм

нудота, діарея, біль в животі

З боку шкіри та підшкірних тканин

часто - висипання, алопеція, свербіж, суха шкіра

З боку кістково-м'язової та сполучної тканин

часто - артралгія, міалгія

Системні порушення

дуже часто - втома

лабораторні відхилення

У клінічних дослідженнях даклатасвір в поєднанні з софосбувір з або без рибавірину у 2% пацієнтів був знижений рівень гемоглобіну 3 ступеня; всі ці пацієнти застосовували даклатасвір + софосбувір + рибавірин. 3/4 ступеня збільшення загальної кількості білірубіну спостерігали у 5% хворих (у всіх пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-інфекції, які отримували супутній атазанавір, з цирозом A, B або C за класифікацією Чайлда-П'ю або після трансплантації печінки).

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Немає даних про застосування даклатасвіру у вагітних жінок.

Дослідження даклатасвіру у тварин показали ембріотоксичний і тератогенний ефекти. Потенційний ризик для людей невідомий.

Даклатасвір не слід застосовувати під час вагітності або у жінок репродуктивного віку, не використовуючи контрацепцію (див. Розділ «Особливості застосування»). Використання високоефективної контрацепції слід продовжити протягом 5 тижнів після завершення терапії препаратом ВІРДАК 60 (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки препарат застосовують у поєднанні з іншими лікарськими засобами, необхідно враховувати протипоказання і попередження щодо застосування цих лікарських засобів.

Для детальних рекомендацій по вагітності та контрацепції зверніться до Інструкції по застосуванню лікарського засобу для рибавірину і пегінтерферону альфа.

Діти

Препарат ВІРДАК 60 не рекомендується застосовувати у дітей і підлітків у віці до 18 років, оскільки для цієї групи пацієнтів безпеку і ефективність не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування даклатасвіром в поєднанні з софосбувір було зареєстровано запаморочення, а при лікуванні даклатасвіром в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином - запаморочення, порушення уваги, нечіткість зору та зменшення гостроти зору.

Протипоказання до одночасного застосування (див. Розділ «Протипоказання»)

ВІРДАК 60 протипоказаний в поєднанні з сильними індукторами CYP3A4 і P-gp (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, системний дексаметазон і рослинні препарати звіробою (Hypericum perforatum)), які можуть привести до зниження експозиції і втрати ефективності препарату ВІРДАК 60.

Потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами

Даклатасвір є субстратом CYP3A4, P-gp та органічного транспортера катіона (ОКТ) 1. Сильні або помірні індуктори CYP3A4 і P-gp можуть знижувати рівень плазми крові та терапевтичний ефект даклатасвіру. Одночасне застосування з сильними індукторами CYP3A4 і P-gp протипоказано, тоді як при одночасному застосуванні з помірними індукторами CYP3A4 і P-gp рекомендується корекція дози даклатасвіру (табл. 1). Сильні інгібітори CYP3A4 підвищують рівень даклатасвіру в плазмі. При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4 рекомендується корекція дози даклатасвіру (табл. 1). Одночасне застосування препаратів, що пригнічують активність P-gp або OCT1, буде обмежений вплив на дію даклатасвіру.

Даклатасвір є інгібітором P-gp, органічного аніону, що транспортує поліпептид (OATP) 1B1, OCT1 і протеїн стійкості до раку молочної залози (BCRP). Введення даклатасвіру може збільшити системний вплив на лікарські засоби, які є субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 або BCRP, що може збільшити або продовжити терапевтичний ефект і побічні реакції. Обережно слід застосовувати препарат, якщо він вузький терапевтичний діапазон (табл. 1).

Даклатасвір дуже слабким індуктором CYP3A4 і викликає зменшення експозиції мідазоламу на 13%. Однак, оскільки це обмежений ефект, корекції дози одночасно введених субстратів CYP3A4 не є необхідним.

Зверніться до відповідних інструкцій із застосування лікарського засобу за інформацією про взаємодію інших лікарських засобів в режимі.

Пацієнти, які отримували антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування даклатасвіром, рекомендується ретельний контроль значень міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.