Вирдак

Состав

действующее вещество: даклатасвир;

1 таблетка содержит даклатасвиру дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвиру 60 мг

Вспомогательные вещества: 

лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry yellow 03B520090 (гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), железа оксид желтый (Е172)).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A), многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации вируса гепатита С (HCV). Даклатасвир ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вириона.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Даклатасвир является ингибитором репликации генотипов 1а и 1b вируса в клеточные анализы РЕПЛИКОН с эффективной концентрацией (снижение 50%, EC50) соответственно в пределах 0,003-0,050 и 0,001-0,009 нМ в зависимости от метода анализа. Значение EC50 даклатасвиру в системе репликона составило 0,003-1,25 нм для генотипов За, 4а, 5а, 6а и 0,034-19 нм для генотипа 2а, а также 0,020 нМ - для вируса инфекционного генотипа 2а (JFH-1).

Комбинационные исследования с использованием клеточной системы РЕПЛИКОН HCV показали усиление противовирусного действия даклатасвиру при совместном применении с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита С NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Антагонизм антивирусной активности не наблюдалось.

Никакой клинически важной антивирусной активности не наблюдалось по различным РНК и ДНК-вирусов, включая ВИЧ. Это подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует специфическую для HCV мишень, очень селективным для HCV.

перекрестная резистентность

Репликоны HCV, экспрессирующих связанные с даклатасвиром резистентные заместители, оставались полностью чувствительными к интерферона альфа и других анти-ВГС-агентов с различными механизмами действия, такими как ингибиторы протеазы NS3 и полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвиру оценивали в здоровых взрослых добровольцев и больных хроническим ВГС. После нескольких пероральных доз даклатасвиру по 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов без предыдущего опыта лечения, с генотипом 1 хронического HCV, среднее геометрическое значение (CV%) максимальной концентрации в плазме крови (C mах ) даклатасвиру составило 1534 (58) нг / мл, AUC 0-24h - 14122 (70) нг • ч / мл, и C min - 232 (83) нг / мл.

абсорбция

Даклатасвир, таблетки, легко всасывается после нескольких пероральных доз, C mах достигается в течение 1-2 часов.

C max , AUC и C min даклатасвиру увеличиваются пропорционально дозе. Стационарное состояние достигается после применения 1 раз в сутки в течение 4 дней. При применении дозы 60 мг влияние даклатасвиру был подобный у здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеинового транспортера (P-gp). Биодоступность таблетированной формы составляет 67%.

Эффект пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев применение таблеток даклатасвиру в дозе 60 мг после еды с высоким содержанием жира уменьшало C max и AUC даклатасвиру соответственно на 28% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. Применение даклатасвиру в дозе 60 мг после употребления легкой пищи не привело к уменьшению экспозиции даклатасвиру.

распределение

В стационарном состоянии связывания белков с даклатасвиром в HCV-инфицированных пациентов составляет приблизительно 99% и не зависит от дозы в исследуемом диапазоне доз (1-100 мг). У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15 N] -даклатасвир, расчетный объем распределения в стационарном состоянии составлял 47 литров. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами, но не органическим транспортером аниона (OAT) 2, полипептидом-котранспортером натрия-таурохолат (NTCP) или OATP.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир является ингибитором транспортера поглощения почек, OAT1 и 3 и OCT2, но не имеет клинического влияния на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.

Метаболизм

In vitro и in vivo исследования показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основным изоформой CYP, ответственным за метаболизм. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Даклатасвир in vitro не ингибируется (IC50> 40 мкм) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

вывод

После однократного приема внутрь 14 C-даклатасвиру у здоровых добровольцев 88% всего радиоактивно меченого препарата было выявлено в фекалиях (53% в неизмененном виде) и 6,6% - в моче (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные указывают на то, что печень является основным органом выведения даклатасвиру у людей. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами. После применения нескольких доз даклатасвиру у пациентов с HCV-инфекцией конечный период полувыведения даклатасвиру составлял 12-15 часов. У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15N] -даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л / час.

ВИРДАК 60 показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C у взрослых.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя ( Hypericum perforatum )), которые могут привести к снижению экспозиции и потери эффективности даклатасвиру.

Позология

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применяют внутрь независимо от приема пищи.

Препарат ВИРДАК 60 следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Перед началом терапии препаратом нужно также посмотреть Инструкцию по применению лекарственного средства для других препаратов по режиму лечения.

В клинических исследованиях наблюдается ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиру. В клинических исследованиях 1 фазы здоровые добровольцы, получали до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не имели никаких непредсказуемых побочных эффектов.

Не существует известного антидота при передозировке даклатасвиру. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных признаков, и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир сильно связывается с белками (99%) и имеет молекулярную массу> 500, диализ вряд ли существенно снизит концентрацию даклатасвиру в плазме крови.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвиру базируется на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией HCV, которые применяют даклатасвир 1 раз в сутки или в сочетании с софосбувир с или без рибавирина (n = 679, объединенные данные) или в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (n = 1536, объединенные данные) из общего количества 14 клинических исследований.

Даклатасвир в сочетании с софосбувир

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: усталость, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3-го класса были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов, и у одного пациента не было побочной реакции 4-го класса. Четыре пациенты прекратили применение даклатасвиру за побочных эффектов, только один из которых считался связанным с исследуемой терапией.

Даклатасвир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

Чаще всего зарегистрированы такие побочные реакции: усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные заболевания, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пиретекия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Чаще всего зарегистрированы побочные реакции по крайней мере 3 степени тяжести (частота ≥1%): нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином был подобным тому, который наблюдался с интерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с циррозом печени.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции перечислены в таблице 5 по схеме, классом и частотой системных органов: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100) , редко (≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции в клинических исследованиях

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто - анемия

Со стороны обмена веществ и питания

часто - снижен аппетит

психические расстройства

часто - бессонница, раздражительность

Со стороны нервной системы

очень часто - головная боль

часто - головокружение, мигрень

сосудистые нарушения

часто - приливы

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто - одышка, одышка при физических нагрузках, кашель, заложенность носа

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто - тошнота

часто - диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм

тошнота, диарея, боль в животе

Со стороны кожи и подкожных тканей

часто - высыпания, алопеция, зуд, сухая кожа

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей

часто - артралгия, миалгия

Системные нарушения

очень часто - усталость

лабораторные отклонения

В клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувир с или без рибавирина у 2% пациентов был снижен уровень гемоглобина 3 степени; все эти пациенты применяли даклатасвир + софосбувир + рибавирин. 3/4 степени увеличения общего количества билирубина наблюдали у 5% больных (у всех пациентов с коинфекцией ВИЧ-инфекции, которые получали сопутствующий атазанавир, с циррозом A, B или C по классификации Чайлда-Пью или после трансплантации печени).

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Нет данных о применении даклатасвиру у беременных женщин.

Исследование даклатасвиру у животных показали эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Даклатасвир не следует применять во время беременности или у женщин репродуктивного возраста, не используя контрацепцию (см. Раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжить в течение 5 недель после завершения терапии препаратом ВИРДАК 60 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку препарат применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, необходимо учитывать противопоказания и предупреждения по применению этих лекарственных средств.

Для детальных рекомендаций по беременности и контрацепции обратитесь к Инструкции по применению лекарственного средства для рибавирина и пегинтерферона альфа.

Дети

Препарат ВИРДАК 60 не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувир было зарегистрировано головокружение, а при лечении даклатасвиром в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином - головокружение, нарушение внимания, нечеткость зрения и уменьшение остроты зрения.

Противопоказания к одновременному применению (см. Раздел «Противопоказания»)

ВИРДАК 60 противопоказан в сочетании с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя ( Hypericum perforatum )), которые могут привести к снижению экспозиции и потери эффективности препарата ВИРДАК 60.

Потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3A4, P-gp и органического транспортера катиона (ОКТ) 1. Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать уровень плазмы крови и терапевтический эффект даклатасвиру. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, тогда как при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp рекомендуется коррекция дозы даклатасвиру (табл. 1). Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвиру в плазме. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы даклатасвиру (табл. 1). Одновременное применение препаратов, ингибирующих активность P-gp или OCT1, будет ограниченное влияние на действие даклатасвиру.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, органического аниона, транспортирующего полипептид (OATP) 1B1, OCT1 и протеин устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Введение даклатасвиру может увеличить системное воздействие на лекарственные средства, которые являются субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может увеличить или продолжить терапевтический эффект и побочные реакции. Осторожно следует применять препарат, если он узкий терапевтический диапазон (табл. 1).

Даклатасвир очень слабым индуктором CYP3A4 и вызывает уменьшение экспозиции мидазолама на 13%. Однако, поскольку это ограниченный эффект, коррекции дозы одновременно введенных субстратов CYP3A4 не является необходимым.

Обратитесь к соответствующим инструкциям по применению лекарственного средства по информации о взаимодействии других лекарственных средств в режиме.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения даклатасвиром, рекомендуется тщательный контроль значений международного нормализованного отношения (INR).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.