Віфенд

склад:

Віфенд Таблетки

1 таблетка містить:

• Активна речовина: вориконазол 50 мг;
• Допоміжні речовини: лактози моногідрат, прежелатинізований крохмаль, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат;
• Оболонка: Опадрай білий (гіпромелоза, титану діоксид, лактози моногідрат, гліцеролу триацетат.

Віфенд Ліофілізат для приготування розчину для інфузії

1 флакон містить:

• Активна речовина: вориконазол 200 мг;
• Допоміжні речовини: натрієва сіль сульфобутилового ефіру бета-циклодекстрину (SBECD).

Форма випуску:

Таблетки в упаковці 2, 7, 10, 14, 28, 30 шт.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузії у флаконі 3.4 м

Віфенд - протигрибковий.

Фармакодинаміка

Вориконазол - протигрибковий препарат широкого спектра дії, що належить до групи антибіотиків триазольного структури.

Механізм дії вориконазолу пов'язаний з пригніченням деметилирования 14α-стеролу, опосередкованого грибковим цитохромом Р450; ця реакція є ключовим етапом біосинтезу ергостеролу. In vitro вориконазол володіє широким спектром протигрибкової активності щодо Candida spp. (Включаючи штами С. krusei, стійкі до флуконазолу, і резистентні штами С. glabrata та С. albicans), а також проявляє фунгіцидний ефект по відношенню до всіх вивчених штамів Aspergillus spp. і патогенних грибів, що стали актуальними останнім часом, включаючи Scedosporium або Fusarium, які обмежено чутливі до існуючих протигрибкових засобів. Клінічна ефективність була продемонстрована при інфекціях, викликаних Aspergillus spp., Включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., Включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis і С. tropicalis, а також щодо обмеженого числа штамів С. dubliniensis, С. inconspicua і С. guilliermondii, Scedosporium spp., Включаючи S . apiospermum, S. prolificans і Fusarium spp.

Інші грибкові інфекції, при яких застосовувався препарат (часто з частковим або повним відповіддю), включали в себе окремі випадки інфекцій, викликаних Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum , Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включаючи Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis і Trichosporon spp., включаючи Т. beigelii.

In vitro продемонстровано активність вориконазолу щодо клінічних штаммовAcremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Зростання більшості штамів пригнічувався при концентраціях вориконазолу від 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro виявлено активність вориконазолу щодо Curvularia spp. і Sporothrix spp., проте її клінічне значення невідоме.

Фармакокінетика

Фармакокінетику вориконазолу вивчали у здорових людей, представників особливих груп і хворих. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною за рахунок насичення його метаболізму. При збільшенні дози спостерігається непропорційний (більш виражене) підвищення AUC (площа під кривою «концентрація-час»). За розрахунками, збільшення пероральної дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу призводить до збільшення AUCτ в середньому в 2,5 рази. При в / вили пероральному застосуванні ударних доз концентрації в плазмі наближаються до рівноважних протягом перших 24 годин. Якщо хворий не отримує ударну дозу, то при повторному застосуванні вориконазолу 2 рази на добу відбувається кумуляція препарату, а рівноважні концентрації в плазмі досягаються до 6-му дню у більшості пацієнтів. Вориконазол швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину; C max досягаються через 1-2 години після прийому. Біодоступність вориконазолу при прийомі всередину становить 96%. При повторному прийомі вориконазолу з жирною їжею Cmax і AUC τ знижуються на 34 і 24% відповідно. Всмоктування вориконазолу не залежить від рН шлункового соку. Розрахунковий обсяг розподілу вориконазолу в рівноважному стані становить 4,6 л/кг, що вказує на широкий розподіл препарату в тканини. Зв'язування з білками плазми становить 58%. Вориконазол визначається в спинно-мозкової рідини.

Фармакокінетика вориконазолу характеризується високою міжіндивідуальною варіацією. Дослідження in vitro показали, що вориконазол метаболізується під дією печінкових ізоферментів цитохрому Р450 - CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Дослідження in vivo також свідчать про те, що CYP2C19 відіграє важливу роль в метаболізмі вориконазолу. Цей фермент проявляє генетичний поліморфізм. Наприклад, зниженого метаболізму вориконазолу можна очікувати у представників 15-20% азіатської і 3-5% європеоїдної і негроїдної рас. Дослідження у представників європеоїдної раси та японців показали, що у пацієнтів зі зниженим метаболізмом AUCτ вориконазолу в середньому в 4 рази вище, ніж у гомозиготних пацієнтів з активним метаболізмом. У гетерозиготних пацієнтів з активним метаболізмом AUCτворіконазола в середньому в 2 рази вище, ніж у гомозиготних. Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, частка якого становить 72% серед циркулюючих мічених метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність і не вносить вклад в загальний ефект вориконазолу. Вориконазол виводиться шляхом метаболізму в печінці, в незміненому вигляді з сечею виводиться менше 2% дози препарату. Після повторного в / в і перорального застосування міченого вориконазолу в сечі виявляють приблизно 80 і 83% радіоактивної дози відповідно. Більша частина (> 94%) загальної дози виводиться протягом перших 96 годин після перорального і в / в застосування. Термінальний Т1 / 2 вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 год при прийомі препарату всередину в дозі 200 мг. У зв'язку з нелінійністю фармакокінетики термінальний Т1 / 2 не дозволяє передбачити кумуляцію або виведення вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих групах

Стать. При пероральному повторному застосуванні Cmax і AUC τ у здорових молодих жінок були на 83 і 113% відповідно вище, ніж у молодих здорових чоловіків (18-45 років). Значущих разлічійCmax і AUCτ у здорових літніх чоловіків і здорових жінок похилого віку (≥65 років) немає. Необхідності корекції дози залежно від статі не відзначалося. Концентрації в плазмі у чоловіків і жінок схожі.

Вік. При повторному пероральному застосуванні Cmax і AUCτ у здорових літніх чоловіків (≥65 років) на 61 і 86% відповідно вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Значущих відмінностей Cmax та AUCτу здорових літніх жінок (≥65 років) і здорових молодих жінок (18-45 років) немає. Безпека вориконазолу у молодих і літніх пацієнтів однакова, в зв'язку з чим корекція дози в похилому віці не потрібно. Середні рівноважні концентрації препарату в плазмі у дітей, які отримують препарат в дозі 4 мг/кг кожні 12 год, порівнянна з такими у дорослих, які отримують вориконазол в дозі 3 мг/кг кожні 12 год. Середня концентрація становила тисяча сто вісімдесят шість нг / мл - у дітей і 1155 нг / мл - у дорослих. У зв'язку з цим рекомендована підтримуюча доза для дітей у віці від 2 до 12 років становить 4 мг/кг кожні 12 год.

Порушення функції нирок. При одноразовому прийомі вориконазолу всередину в дозі 200 мг фармакокінетика вориконазолу у пацієнтів з нормальною функцією нирок і хворих від легкої (Clкреатініна - 41-60 мл/хв) до тяжкого ступеня (Cl креатиніну -

Порушення функції печінки. Після одноразового прийому всередину вориконазолу в дозі 200 мг AUCворіконазола у хворих з легким або помірно тяжким цирозом печінки (Child-Pugh А і В) на 233% вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язок вориконазолу з білками плазми. При повторному пероральному застосуванні AUC τворіконазола порівнянна у хворих з помірним цирозом печінки (Child-Pugh В), які отримували препарат в підтримуючої дозі 100 мг 2 рази на добу, і у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які отримували вориконазол в дозі 200 мг 2 рази на добу. Відомостей про фармакокінетику у хворих тяжким цирозом печінки (Child-Pugh С) немає.

Інвазивний аспергільоз.

Важкі інвазивні форми кандидозних інфекцій (включаючи С. krusei).

Кандидоз стравоходу.

Важких грибкових інфекцій, викликані Scedosporium spp і Fusarium spp.

Інші важких грибкових інфекцій при непереносимості або рефрактерності до інших лікарських засобів.

Профілактика «проривних» грибкових інфекцій у лихоманить хворих групи високого ризику (реципієнтів алогенного кісткового мозку, хворих з рецидивом лейкозу).

• Віфенд® протипоказаний хворим з гіперчутливістю до вориконазолу або будь-якого компонента препарату;
• одночасне застосування Віфенда® і субстратів CYP3A4 - терфенадина, астемізолу, цизаприду, пімозиду або хінідину протипоказане, тому що підвищення концентрацій останніх у плазмі може призвести до подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках до розвитку тріпотіння / мерехтіння шлуночків (див. розділ «Взаємодія»);
• одночасне застосування Віфенда® і сиролімусу протипоказано, тому що вориконазол значно підвищував концентрації сиролімусу в плазмі здорових людей (див. розділ «Взаємодія»);
• одночасне застосування Віфенда® з рифампіцином, карбамазепіном і довго діючими барбітуратами (наприклад фенобарбіталом) протипоказано, тому що ці ЛСзначітельно знижують концентрацію вориконазолу в плазмі (див. розділ «Взаємодія»);
• одночасне застосування Віфенда® з ритонавіром (400 мг кожні 12 год) протипоказано, тому що останній значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі здорових людей (див. розділ «Взаємодія»);
• одночасне застосування Віфенда® з Ефавіренц протипоказано, тому що останній значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі, а вориконазол в свою чергу підвищує плазмову концентрацію ефавіренцу (див. розділ «Взаємодія»);
• одночасне застосування алкалоїдів ріжків (ерготаміну, дигідроерготаміну), що є субстратами CYP3A4, протипоказане, тому що підвищення концентрації цих речовин в плазмі може призвести до ерготизм (див. розділ «Взаємодія»).

З обережністю: важка печінкова недостатність, тяжка ниркова недостатність (при парентеральному введенні). Безпека і ефективність у дітей віком до 2 років не встановлені. Підвищена чутливість до інших препаратів - похідних азолів.

таблетки

Всередину, за 1 год до або через 1 год після їди. Лікування слід починати дози насичення (перші 24 год), щоб уже в перший день домогтися концентрації в плазмі, близькою до Css. Таблетки, вкриті оболонкою: дорослим з масою тіла не менше 40 кг насичує доза - 400 мг кожні 12 год, менше 40 кг - 200 мг кожні 12 год.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузії

Віфенд вводять тільки у вигляді інфузії зі швидкістю не більше 3 мг/кг / год протягом 1-2 годин. Розчин не можна вводити в / в струменево. Дорослим Віфенд призначають в / в в першу добу в рекомендованої насичує дозі, щоб в перший день терапії домогтися концентрації вориконазолу в плазмі крові близькою до рівноважної. Можливий перехід з парентерального введення на прийом всередину. Дозу підбирають індивідуально.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Адекватної інформації про застосування вориконазолу у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах показали, що препарат у високих дозах токсично діє на репродуктивну функцію. Можливий ризик для людини не відомий. Вориконазол не слід застосовувати у вагітних жінок за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері явно перевищує можливий ризик для плоду. Виведення вориконазолу з грудним молоком не вивчалась. Вориконазол не слід застосовувати у жінок, які годують груддю, за винятком тих випадків, коли очікувана користь явно перевищує ризик. Жінки репродуктивного віку при застосуванні Віфенду повинні використовувати надійні методи контрацепції.

Найбільш поширеними небажаними реакціями є зорові порушення, лихоманка, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Небажані реакції зазвичай були легко або помірно виражені.

Загальні: лихоманка, набряки (дуже часто); озноб, астенія, біль у грудях, реакції / запалення в місці введення, грипоподібний синдром (часто).

Серцево-судинна система: зниження артеріального тиску, тромбофлебіт, флебіт (часто); передсердні аритмії, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, надшлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT, фібриляція шлуночків (рідко); повна атріо-вентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузлові аритмії, шлуночкова тахікардія (включаючи тріпотіння шлуночків) (дуже рідко).

Травна система: нудота, блювота, діарея, біль в животі (дуже часто); підвищення показників функції печінки (включаючи ACT, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, хейліт, гастроентерит, холестатичнажовтуха (часто); холецистит, холелітіаз, запор, дуоденіт, диспепсія, збільшення печінки, гінгівіт, глосит, гепатит, печінкова недостатність, панкреатит, набряк мови, перитоніт (рідко); псевдомембранознийколіт, печінкова кома (дуже рідко).

Ендокринна система: недостатність кори надниркових залоз (рідко); гіпертиреоз, гіпотиреоз (дуже рідко). Імунна система: алергічні реакції, анафілактоїдні реакції (рідко).

Кров і лімфатична система: тромбоцитопенія, анемія (в тому числі макроцитарная, мікроцітарная, нормоцитарна, мегалобластна, апластична), лейкопенія, панцитопенія (часто); лімфаденопатія, агранулоцитоз, еозинофілія, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, пригнічення кістковомозкового кровотворення (рідко); лимфангит (дуже рідко).

Метаболізм і харчування: гіпокаліємія, гіпоглікемія (часто); гіперхолестеринемія (рідко).

Скелетно-м'язова система: біль у спині (часто); артрит (рідко).

Нервова система: головний біль (дуже часто); запаморочення, галюцинації, сплутаність, депресія, тривога, тремор, ажитація, парестезії (часто); Атаксія, набряк головного мозку, гіпертонія, гипостезия, ністагм, непритомність (рідко); Синдром гієн-Барре, окоруховий криз, екстрапірамідний синдром, безсоння, енцефалопатія, сонливість під час інфузії (дуже рідко).

Дихальна система: респіраторний дистрес синдром, набряк легенів, синусит (часто).

Шкіра та підшкірні тканини: висип (дуже часто); свербіж, макулопапульозний висип, шкірні реакції фоточутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, набряк обличчя, пурпура (часто); фіксована лікарська висип, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив'янка (рідко); ангіоневротичнийнабряк, дискоїдний червоний вовчак, багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко).

Органи почуттів: зорові порушення (включаючи порушення / посилення зорового сприйняття, туман перед очима, зміна кольорового зору, світлобоязнь) (дуже часто); блефарит, неврит зорового нерва, набряк соска зорового нерва, склерит, порушення смакового сприйняття, диплопія (рідко); крововилив у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва, гіпоакузія, дзвін у вухах (дуже рідко).

Сечостатева система: підвищення креатиніну, гостра ниркова недостатність, гематурія (часто); підвищення залишкового азоту сечовини, альбумінурія, нефрит (рідко); некроз канальців нирок (дуже рідко).

Перед початком терапії необхідно скорегувати такі електролітні порушення як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.

Забір проб для культурального та інших лабораторних досліджень (серологічних, гістопатологічних) з метою виділення та ідентифікації збудників слід проводити до початку лікування. Терапію можна розпочати до отримання результатів лабораторних досліджень, а потім при необхідності скорегувати. Виділено клінічні штами, що володіють зниженою чутливістю до вориконазолу. Однак підвищені МПК не завжди дозволяють передбачити клінічну неефективність; відомі випадки, коли вориконазол був ефективний при інфекціях, викликаних мікроорганізмами, стійкими до інших азолів. Оцінити кореляцію між активністю in vitro та клінічними результатами лікування важко, з огляду на складність хворих, яких включали в клінічні дослідження; значення прикордонних концентрацій вориконазолу, що дозволяють оцінювати чутливість до цього препарату, не встановлені.

Застосування вориконазолу може призводити до подовження інтервалу QT на ЕКГ, що супроводжується рідкісними випадками мерехтіння-тріпотіння шлуночків у пацієнтів з множинними факторами ризику (кардиотоксическим хіміотерапія, кардіоміопатія, гіпокаліємія і супутня терапія, яка могла сприяти розвитку небажаних явищ з боку серцево-судинної системи). Пацієнтам з даними потенційно проаритмичними станами вориконазол повинен призначатися з обережністю.

Небажані явища з боку печінки, що спостерігалися при лікуванні вориконазолом, в основному з'являлися у хворих з серйозними захворюваннями (головним чином злоякісними пухлинами крові). У хворих без будь-яких факторів ризику спостерігаються минущі реакції з боку печінки, включаючи гепатит і жовтяницю. Порушення функції печінки зазвичай оборотні та минають після припинення лікування. У період застосування препарату слід регулярно контролювати функцію печінки (включаючи печінкові проби та рівень білірубіну), при цьому при появі клінічних ознак захворювання печінки слід обговорити доцільність припинення терапії.

У період застосування препарату слід контролювати показники функції нирок (в т.ч. рівень креатиніну в сироватці крові).

При виражених інфузійних реакціях слід обговорити доцільність продовження інфузійного введення Віфенду.

При прогресуванні дерматологічних реакцій препарат слід відмінити.

Пацієнти, які застосовують Віфенд, повинні уникати перебування на сонці та УФ-опромінення.

При призначенні Віфенду пацієнтам, які отримують циклоспорин і такролімус, слід провести корекцію дози останніх і контролювати їх концентрацію в плазмі. Після скасування Віфенду слід оцінити концентрацію циклоспорину і такролімусу в плазмі та при необхідності підвищити їх дозу.

При необхідності спільного застосування Віфенду і фенітоїну слід ретельно оцінити передбачувану користь і потенційний ризик від комбінованої терапії і постійно проводити моніторинг рівень фенітоїну.

При необхідності спільного застосування Віфенду і рифабутину слід ретельно оцінити передбачувану користь і потенційний ризик від комбінованої терапії та проводити її під контролем картини периферичної крові, а також інших можливих небажаних ефектів рифабутину.

Вориконазол метаболізується під дією ізоферментів цитохрому Р450 - CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть викликати, відповідно, підвищення або зниження концентрацій вориконазолу в плазмі.

При одночасному застосуванні з рифампіцином (індуктор CYP P450) в дозі 600 мг/добу Cmax і AUC вориконазолу знижуються на 93% і 96% відповідно (така комбінація протипоказана).

При одночасному застосуванні з Воризолом, ритонавір (індуктор CYP P450, інгібітор і субстрат CYP3A4) у дозі 400 мг кожні 12 год знижував Cmax в рівноважному стані та AUC вориконазолу, прийнятого всередину, в середньому на 66% і 82% відповідно. Ефект більш низьких доз ритонавіру на концентрації вориконазолу поки не відомий. Встановлено, що повторне застосування вориконазолу всередину не має вираженого ефекту на Cmax в рівноважному стані та AUC ритонавіру, також прийнятого повторно (одночасне застосування вориконазолу і ритонавіру в дозі 400 мг кожні 12 год протипоказано).

При спільному застосуванні з потужними індукторами CYP P450 карбамазепіном або довго діючими барбітуратами (фенобарбіталом) можливе значне зниження Cmax вориконазолу в плазмі, хоча їх взаємодія не вивчалась. Така комбінація протипоказана.

При спільному застосуванні з циметидином (неспецифічний інгібітор CYP P450) в дозі 400 мг 2 рази / добу Cmax і AUC вориконазолу підвищуються на 18% і 23% відповідно (корекції дози Віфенду не потрібно).

Ранітидин в дозі 150 мг 2 рази / добу при сумісному застосуванні не робить істотного впливу на Cmax і AUC вориконазолу.

Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) при застосуванні в дозі 1 г 2 рази / добу і азитроміцин в дозі 500 мг 1 раз/добу не роблять істотного впливу на Cmax і AUC вориконазолу.

Вориконазол інгібує активність ізоферментів цитохрому P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, тому можливе підвищення концентрацій в плазмі лікарських засобів, які метаболізуються цими ізоферментами.

При одночасному застосуванні вориконазолу з терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом і хінідином можливо значне підвищення їх концентрації в плазмі, що може призвести до подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках до розвитку мерехтіння / тріпотіння шлуночків (така комбінація протипоказана).

При спільному застосуванні вориконазол підвищує Cmax і AUC сиролімусу (2 мг одноразово) на 556% і 1014% відповідно (така комбінація протипоказана).

При одночасному застосуванні вориконазол може викликати підвищення концентрації алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну) в плазмі та розвиток ерготизму (така комбінація протипоказана).

При спільному застосуванні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки та знаходяться в стабільному стані, вориконазол підвищує Cmax і AUC циклоспорину, по крайней мере, на 13% і 70% відповідно, що супроводжується підвищенням ризику розвитку нефротоксичних реакцій. При призначенні вориконазолу хворим, які отримують циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та контролювати його рівні в плазмі. Після скасування вориконазолу необхідно контролювати рівні циклоспорину та при необхідності збільшити його дозу.

При спільному застосуванні вориконазол підвищує Cmax і AUC такролімусу (застосовуваного в дозі 0,1 мг/кг одноразово) на 117% і 221% відповідно, що може супроводжуватися нефротоксичними реакціями. При призначенні вориконазолу хворим, які отримують такролімус, рекомендується зменшити дозу останнього до 1/3 і контролювати його рівні в плазмі. Після скасування вориконазолу необхідно контролювати концентрацію такролімусу і при необхідності збільшити його дозу.

Одночасне застосування вориконазолу (300 мг 2 рази / добу) і варфарину (30 мг 1 раз / добу) супроводжувалося збільшенням максимального протромбінового часу до 93%. При одночасному призначенні варфарину і вориконазолу рекомендується контролювати протромбіновий час.

Вориконазол при спільному застосуванні може викликати підвищення концентрації в плазмі фенпрокумону, аценокумаролу (субстрати CYP2C9, CYP3A4) і протромбінового часу. Якщо хворим, які отримують препарати кумарину, призначають вориконазол, необхідно контролювати протромбіновий час з короткими інтервалами та відповідним чином підбирати дози антикоагулянтів.

При спільному застосуванні вориконазол може викликати підвищення концентрації похіднихсульфонілсечовини (субстрати CYP2C9) - толбутаміду, гліпізиду і глібенкламіду в плазмі та викликати гіпоглікемію. При одночасному їх застосуванні необхідно ретельно контролювати рівні глюкози в крові.

In vitro вориконазол інгібує метаболізм ловастатину (субстрат CYP3A4). При спільному застосуванні можливе підвищення концентрації в плазмі статинів, що метаболізуються під дією CYP3A4, що може збільшити ризик розвитку рабдоміолізу. При одночасному їх застосуванні рекомендується оцінити доцільність корекції дози статинів.

In vitro вориконазол інгібує метаболізм мідазоламу (субстрат CYP3A4). При спільному застосуванні можливе підвищення концентрації в плазмі метаболізуються під дією CYP3A4 бензодіазепінів (мідазоламу, триазолама, алпразоламу) і розвиток пролонгованої седативного ефекту. При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується обговорити доцільність корекції дози бензодіазепіну.

При спільному застосуванні вориконазол може підвищити вміст алкалоїдів барвінку (субстрати CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазмі та призвести до розвитку нейротоксичних реакцій. Рекомендується обговорити доцільність корекції дози алкалоїдів барвінку.

Вориконазол підвищує Cmax і AUC преднізолону (субстрат CYP3A4), що застосовується в дозі 60 мг одноразово на 11% і 34% відповідно. Корекція дози не рекомендується.

При одночасному застосуванні вориконазол не робить істотного впливу на Cmax і AUC дигоксину, що призначається в дозі 0.25 мг 1 раз/добу.

При спільному застосуванні вориконазол не впливає на Cmax і AUC мікофенолової кислоти, яка призначається в дозі 1 г.

При одночасному застосуванні з Воризолом, ефавіренз (індуктор CYP P450, інгібітор і субстрат CYP3A4), застосовуваний в дозі 400 мг 1 раз/добу в рівноважному стані знижує Cmax і AUC вориконазолу в середньому на 61% і 77% відповідно. Вориконазол в рівноважному стані (400 мг всередину кожні 12 год в перший день, потім 200 мг всередину кожні 12 год протягом 8 днів) підвищує рівноважну Cmax і AUC ефавірензу в середньому на 38% і 44% відповідно (така комбінація протипоказана).

При спільному застосуванні фенітоїн (субстрат CYP2С9 і потужний індуктор цитохрому P450), який застосовується в дозі 300 мг 1 раз/добу, знижує Cmax і AUC вориконазолу на 49% та 69% відповідно; а вориконазол (400 мг 2 рази / добу) підвищує Cmax і AUC фенітоїну на 67% і 81% відповідно (при необхідності спільного застосування слід ретельно оцінити співвідношення передбачуваної користі та потенційного ризику комбінованої терапії, а також ретельно контролювати рівні фенітоїну в плазмі).

При спільному застосуванні рифабутин (індуктор цитохрому P450), який застосовується в дозі 300 мг 1 раз/добу знижує Cmax і AUC вориконазолу (200 мг 1 раз / добу) на 69% і 78% відповідно. При спільному застосуванні з рифабутином Cmax і AUC вориконазолу (350 мг 2 рази / добу) становить відповідно 96% і 68% від показників при монотерапії вориконазолом (200 мг 2 рази / добу). При застосуванні вориконазолу в дозі 400 мг 2 рази / добу Сmax і AUC відповідно на 104% і 87% вище, ніж при монотерапії вориконазолом в дозі 200 мг 2 рази / добу. Вориконазол у дозі 400 мг 2 рази / добу підвищує Cmax і AUC рифабутину на 195% і 331% відповідно. При одночасному лікуванні рифабутином і вориконазолом рекомендується регулярно проводити розгорнутий аналіз картини периферичної крові та контролювати небажані ефекти рифабутину (наприклад, увеїт).

При спільному застосуванні в дозі 40 мг 1 раз/добу омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 і CYP3A4) підвищує Cmax і AUC вориконазолу на 15% та 41% відповідно, а вориконазол підвищує Cmax і AUC омепразолу на 116% і 280% відповідно (отже , корекції дози вориконазолу непотрібно, а дозу омепразолу слід зменшити вдвічі). Слід врахувати можливість лікарської взаємодії вориконазолу з іншими інгібіторами Н + -К + -АТФ-ази, які є субстратами CYP2C19.

Індинавір (інгібітор і субстрат CYP3A4), застосовуваний в дозі 800 мг 3 рази / добу не робить істотного впливу на величину Cmax і AUC вориконазолу, а вориконазол не впливає на Cmax і AUC індинавіру.

При одночасному застосуванні з іншими інгібіторами протеази ВІЛ (субстрати та інгібітори CYP3A4) слід ретельно контролювати стан пацієнта з метою можливих токсичних ефектів, тому що дослідження in vitro показали, що вориконазол і інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір, ампренавір, нелфінавір) можуть взаємно пригнічувати метаболізм один одного.

При спільному застосуванні вориконазолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори цитохрому P450) слід враховувати, що ефавіренз і невірапін можуть індукувати метаболізм вориконазолу, а делавердін і ефавіренз - пригнічувати його; вориконазол, в свою чергу, може пригнічувати метаболізм інгібіторів зворотної транскриптази. При одночасному застосуванні вориконазолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази хворих слід спостерігати з метою виявлення можливих токсичних ефектів.

Антидот вориконазолу не відомий. У разі передозування показана симптоматична терапія.

Вориконазол видаляється при гемодіалізі з кліренсом 121 мл/хв.

SBECD (сульфобутилового ефір бета-циклодекстрину) діалізується з кліренсом 55 мл/хв. У разі передозування гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу і SBECD з організму.

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C.

Термін придатності - 3 роки.