Вальпроат

Склад

діючі речовини: вальпроат натрію і вальпроєва кислота

Вальпроат 300:

1 таблетка містить вальпроату натрію 87 мг, вальпроєвої кислоти 199,8 мг (що разом відповідає 300 мг вальпроату натрію);

Допоміжні речовини: гіпромелоза, кремнію діоксид водний, калію ацесульфам, метакрилатний сополімер основний бутілованій, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), дібутілсебацінат, натрію лаурилсульфат.

Вальпроат 500:

1 таблетка містить вальпроату натрію 145 мг, вальпроєвої кислоти 333 мг (що разом відповідає 500 мг вальпроату натрію);

Допоміжні речовини: гіпромелоза, кремнію діоксид водний, калію ацесульфам, метакрилатний сополімер основний бутілованій, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), дібутілсебацінат, натрію лаурилсульфат.

Форма випуску

Таблетки пролонгованої дії (по 10 таблеток в блістері, по 6 або 10 блістерів в коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Білі, довгасті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою для поділу з обох сторін; практично без запаху.

Фармакодинаміка

Вальпроєва кислота є протиепілептичних засобів, не має структурної схожості з діючими речовинами інших протиепілептичних засобів.

Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему.

Препарат має протисудомну дію при різних видах судом у тварин і різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень препарату вказують на існування двох механізмів протисудомну дію препарату.

Перший механізм - це прямий фармакологічний ефект, пов'язаний з концентрацією вальпроату в плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, швидше за все, пов'язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш імовірною є гіпотеза про те, що після застосування вальпроату підвищується рівень гальмівного нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) в результаті впливу на пресинаптичні ділянки та / або внаслідок безпосереднього впливу на ділянки постсинаптичних рецепторів, полягає у зміні здатності мембран проводити калій. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика

Біодоступність вальпроату в крові при пероральному застосуванні приблизно 100%.

Речовина в основному розподіляється в крові та позаклітинної рідини, швидко оновлюється. Вальпроат проникає в спинномозкову рідину і головний мозок. Концентрація вальпроату в спинномозковій рідині близька до концентрації його вільної фракції в плазмі крові.

Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація в плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти високих концентрацій препарату в плазмі крові, то потрібно зважити очікувану користь і ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак, якщо концентрації в плазмі крові залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

Рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 3-4 дня.

Зв'язування вальпроата з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним і насичується.

Виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою і бета-окислення.

Молекулу препарату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція препарату (приблизно 10%).

Вальпроат не викликає індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ні власну біотрансформацію, ні биотрансформацию інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральніантикоагулянти.

У порівнянні з лікарською формою вальпроату, вкритою кишковорозчинною оболонкою, форма з уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах має такі характеристики:

• відсутність часу затримки всмоктування після прийому;
• подовжена абсорбція;
• ідентична біодоступність;
• нижче пік загальної і вільної концентрації в плазмі крові (С _max) (зниження С _max становить близько 25%, але з відносно стабільною фазою плато, яка досягається через 4-14 годин після прийому); в результаті після застосування 2 рази на добу однакової дози коливання концентрації в плазмі крові зменшується наполовину;
• більш лінійна кореляція між дозою і концентрацією в плазмі крові (загального і вільного речовини).

Для дорослих у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансов, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією або без).

Для дітей в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансов, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією або без).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Підвищена чутливість до препарату, дивальпроат, вальпромід або до будь-якого з компонентів лікарського засобу; гострий і хронічний гепатит захворювання печінки в індивідуальному або сімейному анамнезі з проявами виражених важких форм недостатності функції печінки та підшлункової залози; випадки, коли порушення функції печінки на тлі прийому вальпроєвої кислоти призвели до летального результату у рідного брата або у сестри хворого; печінкова порфірія; порушення згортання крові комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Маса тіла менше 17 кг.

Вік до 6 років (у зв'язку з ризиком попаданням таблетки в дихальні шляхи при ковтанні).

Вальпроат 300-Тева - це форма з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє знизити її максимальну концентрацію в плазмі крові та забезпечує більш рівномірні концентрації препарату в плазмі крові протягом доби.

Вибираючи дозу, слід враховувати, що цей лікарський засіб призначають дорослим і дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не призначають дітям у віці до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Лікування епілепсії.

Початкова добова доза зазвичай становить 10-15 мг/кг, потім її слід підвищувати до досягнення оптимальної дози (див. Розділ «Початок лікування»).

Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретельному нагляді за станом пацієнта.

Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.

Для дорослих звичайна доза становить 20-30 мг/кг на добу.

Для осіб похилого віку дозу слід встановлювати в залежності від рівня контролю над епілепсією.

Добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до препарату.

Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією препарату в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу рекомендується встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові може стати доповненням до клінічного спостереження у випадку, коли на епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату в плазмі крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Рекомендована початкова доза - 20 мг/кг/добу. Дозу можна коригувати в залежності від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не повинна перевищувати 3000 мг на добу. Рекомендована підтримуюча доза для лікування біполярних розладів - 1000-2000 мг на добу. Дози необхідно коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Профілактичне лікування необхідно встановлювати індивідуально, починати лікування з мінімальної ефективної дози.

Спосіб застосування.

Приймати всередину. Добову дозу слід приймати в 1 або 2 рази, бажано під час прийому їжі. Одноразовий прийом можливий у випадку добре контрольованої епілепсії.

Таблетку ковтають цілими, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

Початок лікування.

При переході на Вальпроат 300-Тева рекомендується зберігати добову дозу пацієнтам, належний контроль над захворюванням яких було досягнуто при застосуванні форм препарату з негайним вивільненням діючої речовини.

Якщо пацієнт вже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування слід починати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого, в залежності від ефективності лікування, зменшувати дози препаратів, що приймаються одночасно.

Якщо пацієнт не приймає будь-яких інших протиепілептичних препаратів, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом в 2-3 дня щоб досягти оптимальної дози приблизно через 1 тиждень.

Якщо необхідно, то комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід починати поступово (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клінічним проявом гострого масивного передозування кома, більш або менш глибока, що супроводжується гіпотонією м'язів, гіпорефлексія, міоз, пригніченням дихання і явищами метаболічного ацидозу.

Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов'язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинен включати промивання шлунка, якщо є показання, підтримання ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної і дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані декілька випадків передозування з летальним результатом.

Ризик тератогенних ефектів

З боку крові та лімфатичної системи: дозозалежні тромбоцитопенія, зменшення рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів. Повідомлялося про випадки виникнення анемії, макроцитозу, лейкопенія, панцитопенія: аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз.

З боку нервової системи: головний біль, дрібноамплітудній постуральний тремор і сонливість (тимчасові та / або дозозалежні), атаксія; екстрапірамідні розлади, які можуть бути незворотними, включаючи оборотний паркінсонізм, порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції та які є оборотними та зникають після припинення лікування за період часу від декількох тижнів до декількох місяців сплутаність свідомості або судоми при застосуванні вальпроату спостерігалося кілька випадків ступору або летаргії, іноді приводили до тимчасової коми (енцефалопатії), як окремо, так і в поєднанні з парадоксальним посиленням судом, і які проходили після припинення лікування або зменшення дози препарату. Ці стани найчастіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

Повідомлялося про випадки окремого і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування; повідомлялося про випадки гіперамоніємії, яка супроводжувалася неврологічними симптомами (навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають додаткових аналізів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів слуху та рівноваги: оборотна або необоротна втрата слуху.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювота, біль в області шлунка, діарея (як правило, зникають через кілька днів без припинення лікування) панкреатит, при якому потрібно рання відміна препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. Розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок і сечовивідних шляхів: ураження нирок, енурез, нетримання сечі, оборотний синдром Фанконі (механізм виникнення досі невідомий).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: тимчасове і / або дозозалежне випадання волосся, екзантематозні висипання, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона і мультиформна еритема.

Судинні розлади: васкуліт.

Метаболічні та аліментарні порушення: гіпонатріємія, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Загальні порушення: збільшення маси тіла, периферичні набряки (нетяжкі). Збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників, тому масу тіла пацієнтів слід ретельно контролювати (див. Розділ «Особливості застосування»).

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами) або синдром підвищеної чутливості до лікарського засобу.

Гепатобіліарні порушення: захворювання печінки (див. Розділ «Особливості застосування»).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея, порушення менструального циклу, безпліддя у чоловіків.

Психічні розлади: дезорієнтація.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

За наявними даними не рекомендується застосовувати вальпроат натрію під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плоду, викликаних вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, 3-4 рази вище, ніж у загальній популяції, в якій він становить 3%. Найчастіше спостерігаються недоліки, пов'язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3%), лицьова дисморфії, ущелини губи та неба, краніостеноз, пороки розвитку серця, нирок і органів сечостатевої системи, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є прийом препарату в дозах, що перевищують 1000 мг/добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

Наявні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку у дітей, матері яких приймали вальпроат натрію в період вагітності. Однак у цих дітей зафіксовано незначне уповільнення розвитку мови та / або значно частіше виникає необхідність у відвідуванні логопеда або застосуванні коригувальних заходів. Крім цього, описано декілька випадків аутизму та пов'язаних з цим розладів у дітей, матері яких в період вагітності приймали вальпроат натрію. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити або спростувати всі ці дані.

Якщо жінка планує вагітність

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на декілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

До сих пір не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінками, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях фолієву кислоту можна призначати в дозі 5 мг/добу за 1 місяць до і протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

У період вагітності

Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній дозі та по можливості уникати доз, що перевищують 1000 мг/добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

перед пологами

У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)).

У новонароджених

У новонароджених, матері яких приймали цей препарат в період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов'язаний з дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові та АЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Годування грудьми

Екскреція вальпроату натрію в грудне молоко є досить низькою. Однак з урахуванням питань, які виникають у зв'язку з наявними даними про уповільнення розвитку мови у дітей, матері яких в період вагітності приймали цей препарат (дивіться вище), пацієнткам краще припинити годування груддю.

Діти

Препарат призначати дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють зі складними механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості та запаморочення, особливо в разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть викликати судоми або знижувати судомний поріг, слід враховувати або ні рекомендувати взагалі таке застосування повинно бути протипоказано, в залежності від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпрамін, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохин (дивіться нижче), хлорохін, бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації (див. Розділ «Протипоказання»)

З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну.

Звіробій продірявлений: ризик зниження концентрації противосудорожного препарату в плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються (див. Розділ «Особливості застосування»).

З Ламікталом. Вальпроат 300-Тева послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призводити до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема до виникнення тяжких шкірних реакцій.

Таким чином, рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, а також в разі необхідності слід коригувати дозу (зменшувати дозу ламотриджину).

З карбапенемів засобами (паніпенем, меропенем, іміпенем). Повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові, коли вона одночасно застосовується з карбапенемов засобами, в результаті чого рівень вальпроєвої кислоти протягом доби зменшується на 60-100%, що іноді супроводжується судомами. У зв'язку зі швидким виникненням і обсягом зменшення рівня вальпроєвої кислоти, одночасного застосування карбапенемових коштів в стабілізованих пацієнтів, що приймають вальпроєвоїкислоти, потрібно уникати (див. Розділ «Особливості застосування»). Якщо лікування цими антибіотиками уникнути не можна, то слід здійснювати ретельний моніторинг рівня препарату Вальпроат 300-Тева в крові.

Комбінації, що вимагають особливих застережень при застосуванні.

З азтреонамом. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Необхідно клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації в плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомної препарату при лікуванні антибіотиком і після його відміни.

З карбамазепіном. Збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі крові, поява ознак передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їх дози.

З фелбаматом. Поєднання фелбамату і вальпроату зменшує показник виведення вальпроєвої кислоти на 22-50% і тому збільшує концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Вальпроєва кислота може зменшувати середній показник виведення фелбамату майже на 16%.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації фелбамату в плазмі крові та, можливо, корекція дози вальпроату при лікуванні фелбаматом і після його відміни.

З фенобарбіталом (і як екстраполяція з примидоном). Підвищення концентрації фенобарбіталу в плазмі крові з ознаками передозування у зв'язку з пригніченням печінкового метаболізму, яке найчастіше спостерігається у дітей. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; зокрема, визначення рівнів обох протиепілептичних препаратів у крові.

З фенітоїном (і як екстраполяція з фосфентоіном). Зміна концентрації фенітоїну в плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їх дози.

З топіраматом. Ризик гипераммониемии або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування і в разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

З рифампіцином. Ризик судом в зв'язку з прискоренням метаболізму вальпроата рифампіцином. Клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, коригування дози протисудомної кошти під час лікування рифампіцином і після його припинення.

З зидовудином. Ризик посилення побічних дій зидовудину, зокрема гематологічних ефектів, у зв'язку з уповільненням його метаболізму вальпроєвої кислотою. Необхідний регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки анемії протягом перших двох місяців застосування цієї комбінації слід виконувати аналіз крові.

Комбінації, які слід брати до уваги.

З німодипіном (перорально, і як екстраполяція парентерально). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

Зберігати в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці для захисту від вологи. Таблетки виймати з блістера безпосередньо перед вживанням. Блістер не слід розрізати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.