Тромбекс

Склад

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бисульфата в перерахунку на клопідогрель 75 мг

Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна (Е-460), макрогол (поліетиленгліколь 1500) (E-тисяча п'ятсот двадцять один), натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, метилцелюлоза (Е-461), титану діоксид (Е-171).

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою (по 10 таблеток в блістері, по 1 блістеру в пачці з картону).

Фармакодинаміка

Клопідогрел селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів і наступну активацію комплексу GPIIb / IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Метаболізм клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Таким чином, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Після повторного прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька і через 2:00 після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить не менше 50%, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається майже через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р450 - 2В6 і ЗА4 і в меншій мірі - 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрел та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв'язки не насититься in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з позначкою ¹⁴ С приблизно 50% виділяється з сечею і близько 46% - з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення основного циркулюючого метаболіту становить 8:00 після одноразового і повторного прийому.

Концентрація основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу була нижче у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, які спостерігалися в інших дослідженнях у здорових добровольців. Хоча придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%), ніж у здорових добровольців, збільшення тривалості кровотечі було таким же, як у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю у всіх пацієнтів.

Профілактика проявів атеротромбозу:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у хворих, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій
• у хворих з гострим коронарним синдромом:
• без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК)
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Важка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і період годування груддю. Дитячий вік.

Клопідогрел призначають. Приймають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування препаратом починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу з АСК в дозі 75 - 325 мг на добу). Оскільки застосування високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (з тромболітиками або без них). Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після виявлення симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. Розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. Розділ «Особливості застосування»).

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Кровотеча є поширеною побічною реакцією, вона найчастіше виникає в перший місяць лікування.

Побічні реакції розподілені за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10 000, <1 / 1000), дуже рідко (<1/10 000).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним жінкам.

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи виводиться клопидогрел в молоко жінки. У дослідженнях на тваринах було показано, що він виводиться в грудне молоко. Тому під час лікування Тромбекс годування груддю слід припинити.

Діти

Чи не застосовують.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами (див. Розділ «Побічні реакції»).

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це вкрай необхідно. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти в шлунку, такі як, наприклад Н ₂ блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарні активність клопідогрелю, немає.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін і хлорамфенікол.

Оральні антикоагулянти (варфарин). Одночасне застосування Тромбекс з оральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. Розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa. Клопідогрел слід обережно застосовувати пацієнтам, які отримують супутні інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa і тому можуть мати підвищений ризик збільшення кровотечі, обумовлені травмою, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібуючу дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК рази на добу протягом доби істотно не збільшувало тривалість кровотечі, обумовленого прийомом клопідогрелю. Фармакодинамічний взаємодія між клопідогрелем і АСК можливо, при цьому вона призводить до підвищеного ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним щодо одночасного застосування цих препаратів.

Гепарин. Клопідогрел не викликає необхідності зміни дози гепарину і не модифікує вплив гепарину на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, спричинене клопідогрелем. Фармакодинамічний взаємодія між клопідогрелем і гепарином можливо, і вона призводить до зростання ризику кровотечі. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібріноспеціфічності або фібрінонеспеціфічніх тромболітичні коштів і гепарину частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігаєтся в умовах введення тромболітиків коштів і гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через недостатність досліджень взаємодії з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, збільшується ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, і клопідогрелю повинно проводитися з обережністю.

Інша супутня терапія. Чи не спостерігалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовували одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незмінною при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю. Антациди не впливають на ступінь поглинання клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може привести до підвищення рівня в плазмі крові таких препаратів, як фенітоїн і толбутамід, і НПЗП, які метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можуть безпечно застосовуватися одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим атеротромбозом, не проводилися. Однак пацієнти, які застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозаместительной терапії і антагоністи GPIIb / IIIa не виявили клінічно значущої побічної дії.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки з дати виготовлення "in bulk".