Тигацил

склад:

1 фл. тігеціклін 50 мг

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, хлористоводнева кислота qs до pH, натрію гідроксид qs до pH.

Форма випуску:

Флакони безбарвного скла місткістю 5 мл (10) - пачки картонні.

Антибіотик групи гліцілціклінов, структурно схожий з тетрациклінами. Пригнічує трансляцію білка у бактерій за рахунок зв'язування з 30S-субодиницею рибосом і блокування проникнення молекул аміноацил-тРНК на А-сайт рибосоми, що перешкоджає включенню амінокислотних залишків в зростаючі пептидні ланцюга.

Вважається, що тігеціклін володіє бактеріостатичними властивостями. При 4-кратної МПК тігецікліна спостерігалося зменшення на два порядки числа колоній Enterococcus spp., Staphylococcus aureus і Escherichia coli.

Бактерицидну дію тігецікліна відзначено щодо Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae і Legionella pneumophila.

Механізм розвитку стійкості

Тігеціклін може долати два основних механізми резистентності мікроорганізмів, які спостерігаються в відношенні тетрацикліну: рибосомальної захист і активне виведення. Крім того, активність тігецікліна подавляется ні дією β-лактамаз (включаючи β-лактамази розширеного спектру), ні модифікацією чутливих до антибіотика ділянок бактерійної оболонки, ні шляхом активного виведення антибіотика з бактеріальної клітини або модифікацією мішені впливу (наприклад, гірази / топоізомерази). Таким чином, тігеціклін володіє широким спектром антибактеріальної активності. Однак у тігецікліна відсутній захист проти механізму резистентності мікроорганізмів у вигляді активного виведення з клітини, кодованого хромосомами Proteeae і Pseudomonas aeruginosa (система відтоку MexXY-OprM). Між тігецікліном і більшістю класів антибіотиків не існує перехресної стійкості.

В цілому, мікроорганізми, що належать до Proteus spp., Providencia spp. і Morganella spp., менш чутливі до тігецікліну, ніж інші представники Enterobacteriaceae. Крім того, виявлено деяка придбана стійкість у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes та Enterobacter cloacae. Знижена чутливість представників обох груп до тігецікліну обумовлена надекспресією гена неспецифічного активного виведення АсrАВ, що забезпечує резистентність до багатьох лікарських речовин. Описана знижена чутливість до тігецікліну і Acinetobacter baumannii.

Контрольні значення МПК

Нижче перераховані контрольні значення МПК, встановлені Європейською робочою групою з тестування чутливості до антибіотиків (EUCAST).

* Відзначено знижена активність тігецікліна in vitro відносно Proteus spp., Providencia spp. і Morganella spp.

Відносно Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, інших стрептококів, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea і Neisseria meningitidis, ніхто не почув переконливих доказів ефективності тігецікліна.

Встановлено ефективність тігецікліна для лікування інтраабдомінальних інфекцій, спричинених анаеробними бактеріями, незалежно від показників МПК, фармакокінетичних / фармакодинамічних параметрів. Тому контрольні значення МПК не представлені. Слід зазначити широкий діапазон МПК тігецікліна для Bacteroides spp. і Clostridium spp., в ряді випадків перевищують 2 мг/л.

Є лише обмежені дані про клінічну ефективність тігецікліна при ентерококових інфекціях. Проте, показана позитивна реакція на лікування тігецікліном полімікробних інтраабдомінальних інфекцій.

Поширеність набутої стійкості у окремих видів бактерій може варіювати в залежності від часу і географічного положення.

До препарату чутливі грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis1,2 (включаючи чутливі до ванкоміцину штами), Enterococcus faecalis (включаючи резистентні до ванкоміцину штами), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus1,2 (включаючи метицилін-чутливі та резистентні штами ), Staphylococcus epidermidis (включаючи метицилін-чутливі та резистентні штами), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae1, група Streptococcus anginosus1,2 (включаючи S.anginosus, S.intermedius і S.constellatus), Streptococcus pyogenes1, Streptococcus pneumoniae3 (пеніцилін-чутливі штами ), Streptococcus pneumoniae (пеніцилін-резистентні штами), група Streptococci viridans; грамнегативні аеробні мікроорганізми: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii2, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae2, Escherichia coli1,2 (включаючи штами, які продукують бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae3, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca2, Klebsiella pneumoniae1,2 (включаючи штами, які продукують β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila3, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group1,2, Clostridium perfringens2, Peptostreptococcus spp.2, Peptostreptococcus micros, Prevotella spp .; атипові мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Види, у яких можливий розвиток придбаної стійкості: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Мікроорганізми, що володіють власною стійкістю: Pseudomonas aeruginosa.

1,2,3 - види, щодо яких в клінічних дослідженнях продемонстрована задовільна активність.

Фармакокінетика

всмоктування

Оскільки тігеціклін вводять в / в, він характеризується 100% біодоступністю.

розподіл

При концентраціях від 0.1 до 1 мкг/мл зв'язування тігецікліна з білками плазми in vitro варіює приблизно від 71% до 89%. У фармакокінетичних дослідженнях у тварин і людей показано, що тігеціклін швидко розподіляється в тканинах.

В організмі людини рівноважний Vd тігецікліна становить 500-700 л (7-9 л/кг), що підтверджує екстенсивне розподіл тігецікліна за межами плазми та накопичення його в тканинах.

Дані про здатність тігецікліна проникати через гематоенцефалічний бар'єр в організмі людини відсутні.

Cssmax тігецікліна в сироватці становила 866 ± 233 нг / мл при 30-хвилинних інфузій і 634 ± 97 нг / мл при 60-хвилинних інфузій. AUC0-12 ч склала 2349 ± 850 нг × год / мл.

метаболізм

В середньому, менше 20% тігецікліна піддається метаболізму. Основним речовиною, виявленою в сечі та калі, був незмінений тігеціклін, проте були виявлені також глюкуронід, N-ацетильную метаболіт і епімер тігецікліна.

Тігеціклін не пригнічує метаболізм, опосередкований наступними шістьма изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 і CYP3А4. Він не є ні конкурентним інгібітором, ні незворотнім інгібітором Р450.

виведення

Відзначено, що 59% призначеної дози виводиться через кишечник (при цьому велика частина незміненого тігецікліна надходить в жовч), а 33% виводиться нирками. Додаткові шляхи виведення - глюкуронізація і екскреція незміненого тігецікліна нирками.

Загальний кліренс тігецікліна після в / в інфузії становить 24 л / год. На нирковий кліренс припадає приблизно 13% від загального кліренсу. Тігеціклін характеризується поліекспоненційно виведенням з сироватки, середній термінальний T1 / 2 з сироватки після призначення повторних доз становить 42 год, однак спостерігаються значні індивідуальні відмінності.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки фармакокінетичний профіль одноразової дози тігецікліна не змінюється. Однак у пацієнтів із середньотяжким і важкими порушеннями функції печінки (клас В і С за шкалою Чайлд-П'ю), загальний кліренс тігецікліна був знижений на 25% і 55%, а T1 / 2 збільшений на 23% і 43%, відповідно.

У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК <30 мл/хв) фармакокінетичний профіль одноразової дози тігецікліна не змінювався, в т.ч. і на тлі гемодіалізу. У пацієнтів нирковою недостатністю тяжкого ступеня AUC на 30% більше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Фармакокінетика тігецікліна у пацієнтів похилого віку, в цілому, не відрізнялася від інших вікових груп.

Фармакокінетика тігецікліна у пацієнтів молодше 18 років не вивчена.

Клінічно значущі відмінності кліренсу тігецікліна у чоловіків і жінок не встановлені.

Кліренс тігецікліна не залежить від раси.

Кліренс, в т.ч. нормалізований по масі тіла, і AUC помітно не розрізнялися у хворих з різною масою тіла, в тому числі, що перевищує 125 кг. У пацієнтів з масою тіла понад 125 кг величина AUC була на 25% нижче. Дані про пацієнтів з масою тіла понад 140 кг відсутні.

Препарат вводять в / в крапельно протягом 30-60 хв.

Початкова доза для дорослих становить 100 мг, далі по 50 мг через кожні 12 год.

Курс лікування при ускладнених інфекціях шкіри та м'яких тканин, а також ускладнених інтраабдомінальних інфекціях становить 5-14 днів, при пневмонії - 7-14 днів.

Тривалість лікування визначається тяжкістю і локалізацією інфекції і клінічної реакцією хворого на лікування.

Пацієнтам з легкими та середньотяжким порушеннями функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю) не вимагається корекція дози. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) після введення початкової дози Тігаціла 100 мг, в подальшому препарат призначають по 25 мг кожні 12 год; при цьому необхідно дотримуватися обережності та контролювати реакцію хворого на лікування.

Пацієнтам з нирковою недостатністю і пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, не потрібно корекція дози препарату.

Пацієнтам літнього віку не потрібна корекція дози препарату.

Правила приготування і введення інфузійного розчину

Перед застосуванням слід розчинити вміст кожного флакона Тігаціла в 0.9% розчині натрію хлориду, 5% розчині глюкози для ін'єкцій або розчині Рінгера лактату в кількості 5.3 мл для отримання готового розчину з концентрацією тігецікліна 10 мг/мл (5 мл готового розчину містять 50 мг тігецікліна, кожен флакон містить надлишок препарату 6%). Флакон обережно обертають до повного розчинення препарату.

5 мл готового розчину переносять у флакон з розчином для інфузій ємністю 100 мл (для дози 100 мг необхідно взяти готовий розчин з 2 флаконів, для дози 50 мг - з 1 флакона). Максимальна концентрація кінцевого розчину для в / в інфузії не повинна перевищувати 1 мг/мл. Колір готового розчину повинен бути жовтим або помаранчевим. Якщо розчин має інший колір або в ньому визначаються видимі включення, його використання не допускається. Готовий розчин Тігаціла можна зберігати при кімнатній температурі не більше 24 ч (готовий розчин - у флаконі до 6 ч, решту часу - у вигляді розведеного кінцевого розчину). Відразу після розведення готового розчину кінцевий розчин для інфузії можна зберігати в холодильнику при температурі від 2 ° до 8 °C не більше 48 год.

Вступ. Тігаціл слід вводити в / в через окрему інфузійну систему або через Т-подібний катетер. Якщо в / в катетер використовується для послідовного введення декількох лікарських препаратів, то його необхідно промити перед інфузією Тігаціла 0.9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози для ін'єкцій або розчином Рінгера лактату. При проведенні інфузії слід враховувати сумісність тігецікліна та інших препаратів, що вводяться через один катетер.

Ліки можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Офіційна інструкція повідомляє, що передозування препарату Тігаціла не описана.

В / в введення тігецікліна здоровим добровольцям в дозі 300 мг при 60-хвилинної тривалості введення призводило до почастішання нудоти та блювоти.

Гемодіаліз не забезпечує виведення тігецікліна з організму.

При супутньому застосуванні Тігаціла іварфарину (в одноразовій дозі 25 мг) спостерігається зниження кліренсу R-варфарину і S-варфарину на 40% і 23%, зменшення AUC варфарину на 68% і 29% відповідно. Механізм такої взаємодії до теперішнього часу не встановлено. Оскільки тігеціклін здатний збільшувати як протромбіновий час / МНО, так і АЧТЧ, при застосуванні Тігаціла одночасно з антикоагулянтами необхідно уважно стежити за результатами відповідних коагуляційних проб. Варфарин не змінює фармакокінетичний профіль Тігаціла.

Тігеціклін не зазнає метаболізму за допомогою ферментів системи цитохрому Р450. Тому очікується, що активні речовини, що пригнічують або індукують активність ферментів системи цитохрому Р450, що не будуть змінювати кліренс Тігаціла. У свою чергу Тігаціл навряд чи впливає на метаболізм зазначених груп лікарських сполук.

Тігаціл в рекомендованій дозі не впливає на швидкість і ступінь всмоктування або кліренс дигоксину (500 мкг з подальшим призначенням в добовій дозі 250 мкг). Дигоксин не змінює фармакокінетичний профіль тігецікліна. Тому при застосуванні Тігаціла спільно з дигоксином корекція дози не потрібна.

При застосуванні антибіотиків одночасно з пероральними контрацептивами ефективність контрацептивів може знижуватися.

У дослідженнях in vitro антагонізм між тігецікліном і іншими антибіотиками, які належать до часто вживаним класів, які не спостерігався.

сумісність

Тігаціл сумісний з 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози для ін'єкцій або розчином Рінгера лактату. При призначенні через Т-подібний катетер Тігаціл розчинений в 0.9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози для ін'єкцій сумісний з амікацином, добутамином, допаміну гідрохлориду, гентаміцином, галоперидолом, розчином Рінгера лактату, лідокаїну гідрохлоридом, метоклопрамідом, морфіном, норепінефрином, піперацилін / тазобактамом (лікарська форма, що містить ЕДТА), калію хлоридом, пропофолом, ранитидина гідрохлоридом, теофіліном і тобраміцином.

несумісність

При застосуванні через Т-подібний катетер Тігаціл несумісний з амфотерицином В, амфотерицином В ліпосомальна, диазепамом, езомепразол і омепразолом.

Вагітність і лактація

При вагітності застосування Тігаціла допустимо лише в разі крайньої необхідності, коли користь для матері, перевищує можливий ризик для плоду.

Дані про виведення тігецікліна з грудним молоком у людини відсутні. При необхідності призначення тігецікліна в період лактації слід припинити грудне вигодовування.

Досвіду застосування препарату Тігаціл в період пологів немає.

Найбільш часто: нудота (26%) і блювота (18%), які зазвичай виникають на початку лікування (у 1 або 2 день лікування) і, в більшості випадків, мають легке або середньотяжкий перебіг. Причиною припинення терапії Тігацілом найчастіше були нудота (1%) і блювота.

Класифікація побічних ефектів: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <1/10); іноді (від ≥ 1/1000 до <1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (≤1 / 10 000), поодинокі випадки (спонтанні постмаркетингові повідомлення).

З боку системи згортання крові: часто - збільшення АЧТЧ, протромбінового часу / MHO.

З боку системи кровотворення: іноді - еозинофілія; в одиничних випадках - тромбоцитопенія.

Алергічні реакції: у поодиноких випадках - анафілактичні / анафілактоїдні реакції.

З боку центральної нервової системи: часто - запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: часто - флебіт; іноді - тромбофлебіт.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея; часто - біль в животі, диспепсія, анорексія; іноді - гострий панкреатит; підвищення активності ACT і АЛТ - в сироватці, гіпербілірубінемія; іноді - жовтяниця; в одиничних випадках - виражені порушення функції печінки та печінкова недостатність.

Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип.

З боку статевої системи: іноді - вагінальний кандидоз, вагініт, лейкорея.

Місцеві реакції: іноді - запалення, біль, набряк і флебіт у місці ін'єкції

Інші: часто - головний біль, астенія, уповільнене загоєння ран; іноді - озноб.

З боку лабораторних показників: часто - підвищення азоту сечовини крові, підвищення активності ЛФ в сироватці, підвищення активності амілази в сироватці, гіпопротеїнемія; іноді - підвищення креатиніну в крові, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія.

• ускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин;
• ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
• позалікарняна пневмонія.

• підвищена чутливість до компонентів препарату;
• підвищена чутливість до антибіотиків групи тетрацикліну.

З обережністю слід застосовувати препарат при тяжкій печінковій недостатності.

Щоб зменшити розвиток резистентності та забезпечити ефективність терапії необхідно застосовувати Тігаціл тільки для лікування і профілактики інфекційних захворювань, викликаних чутливими мікроорганізмами. Для вибору і корекції антибактеріальної терапії по можливості слід проводити мікробіологічну ідентифікацію збудника і визначати його чутливість до тігецікліну. Тігаціл можна застосовувати для емпіричної антибактеріальної монотерапії до отримання результатів мікробіологічних тестів.

Антибіотики, що належать до класу гліцілціклінов, мають структурну схожість з антибіотиками класу тетрацикліну. Тігаціл здатний викликати несприятливі реакції, подібні з несприятливими реакціями на антибіотики класу тетрацикліну. Такими реакціями можуть бути надто чутливий до світла, внутрішньочерепна гіпертензія, панкреатит і антіанаболіческое дію, що приводить до підвищення вмісту азоту сечовини в крові, азотемії, ацидозу і гипофосфатемии. Тому Тігаціл слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомою чутливістю до антибіотиків тетрациклінового ряду.

Анафілактичні / анафілактоїдні реакції, в т.ч. анафілактичний шок, відзначаються при застосуванні практично всіх антибактеріальних засобів, включаючи Тігаціл.

Пацієнти, у яких на фоні лікування Тігацілом відзначаються зміни результатів печінкових тестів, повинні спостерігатися для своєчасного виявлення ознак порушень функції печінки (зареєстровані поодинокі випадки значних порушень функції печінки та печінкової недостатності) і оцінки співвідношення користі та ризику продовження терапії Тігацілом. Розвиток небажаних реакцій можливо вже після того, як терапія була завершена.

Ефективність та безпечність Тігаціла у пацієнтів з госпітальної пневмонією не була підтверджена результатами клінічних досліджень.

Діарея, асоційована з Clostridium difficile, відзначена при прийомі практично всіх антибактеріальних препаратів, включаючи Тігаціл. При підозрі на діарею, асоційовану з Clostridium difficile або підтвердження даного діагнозу може знадобитися припинення використання антибіотиків, крім тих, що призначені для лікування інфекції, викликаної Clostridium difficile.

При застосуванні тігецікліна можливий розвиток псевдомембранозного коліту різного ступеня тяжкості. Необхідно враховувати можливість такого діагнозу в разі виникнення діареї під час або після завершення лікування.

При призначенні Тігаціла пацієнтам з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями внаслідок прориву кишечника, або пацієнтам з початком сепсисом або септичним шоком слід обов'язково розглянути доцільність застосування комбінованої антибактеріальної терапії.

Застосування Тігаціла, як будь-якого іншого антибіотика, може сприяти надмірному зростанню несприйнятливих мікроорганізмів, включаючи гриби. Під час лікування пацієнти повинні перебувати під пильним контролем. При діагностиці суперинфекции слід вжити належних заходів.

Вплив холестазу на фармакокінетику тігецікліна не встановлено. Екскреція з жовчю становить приблизно 50% від загальної екскреції тігецікліна. Тому пацієнти з холестазом повинні перебувати під наглядом лікаря.

Досвід застосування Тігаціла для лікування інфекцій у пацієнтів з супутніми захворюваннями тяжкого перебігу обмежений.

Застосування Тігаціла в період формування зубів може призвести до зміни кольору зубів на жовтий, сірий, коричневий. Тігаціл не слід застосовувати в період розвитку зубів за винятком випадків, коли інші препарати неефективні або протипоказані.

Використання в педіатрії

Ефективність та безпечність препарату у дітей і підлітків у віці до 18 років не встановлена.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Дослідження впливу тігецікліна на здатність керувати транспортом і роботі з механізмами не проводилися. У пацієнтів, які отримують тігеціклін, можливо запаморочення, яке може вплинути на здатність керувати та роботі з механізмами.

При порушеннях функції печінки

Пацієнтам з легкими та середньотяжким порушеннями функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлд-П'ю) не вимагається корекція дози. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) після введення початкової дози Тігаціла 100 мг, в подальшому препарат призначають по 25 мг кожні 12 год; при цьому необхідно дотримуватися обережності та контролювати реакцію хворого на лікування.

Застосування в похилому віці

Пацієнтам літнього віку не потрібна корекція дози препарату.

Застосування в дитячому віці

Ефективність та безпечність препарату у дітей і підлітків у віці до 18 років не встановлена.

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Термін придатності - 1.5 року.