Тагріссо

Склад

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осімертінібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид чорний (Е172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

По 10 таблеток в блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Осімертініб відноситься до інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Препарат є незворотнім інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) і мутації ІТК-резистентності T790M.

фармакодинамічніефекти

Дослідження in vitro показали, що осімертініб проявляє надпотужних ингибирующее активність проти EGFR в діапазоні всіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) з сенсибилизирующими мутаціями EGFR і мутацією T790M (уявні IC 50 від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR в клітинних лініях дикого типу значно нижче (уявні IC 50 від 480 нМ до 1,8 мкм проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осімертінібу in vivo призводить до зменшення пухлини як в ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm і T790M, так і на трансгенної мишачої моделі пухлини легенів.

електрофізіологія серця

Імовірність подовження інтервалу QTc під впливом препарату Тагріссо оцінювали в 210 пацієнтів, які приймали осімертініб в дозі 80 мг на добу в дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осімертінібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після одноразового прийому і в рівноважному стані. За результатами фармакокинетического / фармакодинамічної аналізу прогнозується пов'язано з препаратом подовження інтервалу QTc на 14 мс на тлі прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% ДІ).

Фармакокінетика

Фармакокінетичні показники осімертінібу вивчалися у здорових добровольців і пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, уявний кліренс осімертінібу становить 14,3 л / год, уявний об'єм розподілу становить 918 л, а термінальний період напіввиведення - близько 44 годин. AUC і C max зростають пропорційно дозі в діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осімертінібу один раз на добу призводить приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого препарату зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами препарату.

всмоктування

Після прийому препарату Тагріссо максимальна плазмова концентрація осімертінібу досягається при середній t max 6 (3-24) годин, з декількома піками, які спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Біодоступністьпрепарату Тагріссо не визначалася. За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, що приймали препарат в дозі 80 мг, їжа не має клінічно значимого впливу на біодоступність осімертінібу [AUC зростає на 6% (90% ДІ - 5, 19), а C max зменшується на 7% (90 % ДІ - 19, 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетки 80 мг на тлі підвищення рН шлунка під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осімертінібу не змінювалася (AUC і C max збільшилися на 7% і 2% відповідно) з 90% ДІ для відносини експозицій, потрапляє в діапазон 80-125%.

розподіл

Розрахований на основі даних для популяції середній об'єм розподілу в рівноважному стані (V ss / F) осімертінібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл в тканинах. Зв'язування з білками плазми неможливо виміряти через нестабільність, але, з огляду на фізико-хімічні властивості осімертінібу, ступінь зв'язування з білками плазми, ймовірно, є високим. Доведено також, що осімертініб ковалентно зв'язується з білками плазми щурів і людини, альбуміном сироватки та гепатоцитами щурів і людини.

метаболізм

Дослідження in vitro показують, що осімертініб метаболізується за участю CYP3A4 і CYP3A5. CYP3A4-опосередкований метаболізм може бути другорядним метаболічним шляхом. Можливо існування альтернативних метаболічних шляхів, які на сьогоднішній день не вивчені в дослідженнях in vitro. Були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 і AZ5104) в плазмі крові доклінічних видів і у людини після прийому всередину осімертінібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний профілю препарату Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю по відношенню до EGFR - як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з'являються в плазмі крові після введення препарату Тагріссо пацієнтам, з медіаною t max24 (4 -72) і 24 (6 -72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осімертініб становить 0,8%, а 2 метаболіти - 0,08% і 0,07% загальної радіоактивності, при цьому велика частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв'язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 і AZ7550, в перерахунку на AUC, становить близько 10% рівноважної експозиції осімертінібу для кожного з метаболітів.

Основним метаболічним шляхом осімертінібу є окислення і деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені в об'єднаних зразках сечі та калу людей, при цьому 5 компонентів складали> 1% дози, з яких незмінений осімертініб, AZ5104 і AZ7550 - 1,9; 6,6 і 2,7% дози, як цістеінілових аддукт (M21) і невідомий метаболіт (M25) - 1,5% і 1,9% дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осімертініб є конкурентним інгібітором CYP 3A4 / 5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 і 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осімертініб не є інгібітором UGT1A1 і UGT2B7 в печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 в кишечнику можливо, але його клінічні наслідки невідомі.

висновок

Після одноразового прийому в дозі 20 мг 67,8% дози було виявлено в калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено в сечі у протягом 84 днів збору зразків. Незмінений осімертініб становить приблизно 2% виведеного препарату 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% - з калом.

Тагріссо якості монотерапії застосовують дорослим пацієнтам:

• як терапію першої лінії місцево або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) з активують мутаціями рецептора епідермального фактора росту (EGFR).
• для лікування місцево або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Не слід застосовувати разом з препаратом Тагріссо звіробій.

Лікування препаратом Тагріссо слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.

Вирішуючи питання про застосування препарату Тагріссо необхідно визначити наявність мутації EGFR в зразку пухлини або плазмі за допомогою валідованого методу аналізу.

дозування

Рекомендована доза становить 80 мг осімертінібу один раз на добу до прогресування хвороби або розвитку неприйнятною токсичності.

Якщо прийом чергової дози препарату Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12.00.

Препарат Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.

У клінічних дослідженнях препарату Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали препарат Тагріссо в добових дозах до 240 мг без розвитку дозолімітувальноі токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, що приймали препарат Тагріссо по 160 мг і 240 мг на добу, спостерігалося підвищення частоти та тяжкості деяких типових ІТК EGFR-індукованих побічних реакцій (ПР) (переважно діареї і шкірних висипань) в порівнянні з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Всі випадки мали місце в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу препарату Тагріссо, не привело ніяких клінічних наслідків.

Специфічного лікування в разі передозування Тагріссо не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом препарату Тагріссо слід призупинити та почати симптоматичне лікування.

Дослідження у пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

Описані нижче дані відображають застосування препарату Тагріссо 1 142 пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів з наявністю мутації EGFR.

Ці пацієнти приймали препарат Тагріссо в дозі 80 мг на добу в двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази (FLAURA, перша лінія терапії, і AURA3, друга лінія) двох дослідженнях однієї групи (AURAex і AURA2 - друга лінія терапії або більше) і одному дослідженні I фази (AURA1, перша лінія терапії або більше).

Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними реакціями (ПР) були діарея (49%) і висип (47%). Побічні реакції 3 і 4 ступеня тяжкості в обох дослідженнях склали 9,7% і 0,9% відповідно. У пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо в дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок ПР мало місце в 2,1% пацієнтів.

Випадки скасування препарату внаслідок побічної реакції становили 4,3%.

У клінічних дослідженнях були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, медикаментозної ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з яких-небудь ознаками клінічно активної ІХЛ в медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, з тривалістю інтервалу QTc більше 470 мс) в ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали фракції викиду лівого шлуночка в процесі відбору та в подальшому кожні 12 тижнів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування осімертінібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, уповільнення росту плода і неонатальної загибелі). З огляду на механізм дії і доклінічні дані, очікується, що осімертініб може зробити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна жінка. Тагріссо не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осімертінібом.

годування грудьми

Невідомо, чи потрапляє осімертініб і його метаболіти в грудне молоко. Інформація про екскреції осімертінібу або його метаболітів в молоко тварин недостатня. Однак осімертініб і його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст і виживання потомства. Ризик для немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити під час лікування Тагріссо.

Діти

Безпека і ефективність препарату Тагріссо для дітей і підлітків (у віці до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тагріссо не впливає або впливає незначно на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

фармакокінетичні взаємодії

Потужні індуктори CYP3A4 можуть викликати зниження впливу осімертінібу. Осімертініб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осімертінібу в плазмі крові

Дослідження іn vitro показали, що метаболізм і фази осімертінібу відбувається переважно за участю CYP3A4 і CYP3A5. У клінічному фармакокінетичну дослідженні, в якому пацієнти одночасно брали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осімертінібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24%, а C max зменшилася на 20%) . Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осімертінібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осімертінібу в плазмі крові

У пацієнтів в клінічному Фармакокінетичні дослідження рівноважна AUC осімертінібу була нижче на 78% при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 днів). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82%, а C max на 78%. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїну, рифампіцину і карбамазепіну) з препаратом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, босентан, ефавіренз, етравірин, модафинил) також можуть знижувати вплив осімертінібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дози препарату Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане.

Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осімертініб

У клінічному Фармакокінетичні дослідження одночасний прийом омепразолу не привів клінічно значущих змін впливу осімертінібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з препаратом Тагріссо без обмежень.

Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом препарату Тагріссо

На основі даних досліджень in vitro встановлено, що осімертініб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо з розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і C max розувастатину на 35% і 72% відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом і вузьким терапевтичним індексом, повинні ретельно контролюватися щодо ознак змін переносимості одночасно призначених препаратів в результаті підвищення експозиції на тлі прийому препарату Тагріссо.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо з симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC і C max симвастатину на 9% і 23% відповідно. Ці зміни є невеликими та, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії з субстратами CYP3A4 малоймовірні. Взаємодія з ферментами, регульованими прегнановім X-рецептором (PXR), крім CYP3A4 не вивчалась. Ризик зниження концентрації гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.